血小板功能測定方法及臨床應用

匡小虎 張抒揚*

（1 中國醫學科學院&北京協和醫學院，北京 100730；2 北京協和醫院心內科，北京 100730）

血小板功能測定方法及臨床應用

匡小虎 張抒揚*

（1 中國醫學科學院&北京協和醫學院，北京 100730；2 北京協和醫院心內科，北京 100730）

血小板功能測定方法；臨床應用

血小板在機體的出凝血和炎性反應過程中發揮重要作用，當血管壁受損時，它能迅速在血管受損部位形成止血栓。正常情況下纖溶功能和凝血功能相互制約，限制了止血栓的大小，故不會發生血管閉塞事件。另一方面，血小板在很多疾病的病理過程中發揮重要作用，尤其是對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和其他心血管疾病包括腦卒中、外周血管疾病和糖尿病的影響[1]。自1975年Roth等發現乙酰水楊酸具有特異性的抑制血小板活化的功能后[2]，阿司匹林就被廣泛用于抗血小板治療，從而引發了人們對實驗室檢測抗血小板功能和指導抗血小板治療的研究。本文主要探討血小板功能的檢測方法及其臨床價值。

1 血小板的功能

血小板的功能可以概括為：①黏附功能：內皮下成分、vWF（血管性血友病因子）和血小板膜糖蛋白（GP）是血小板黏附機制的3個主要成分。血小板通過GPⅠb與vWF的橋聯作用與內皮下組織接觸黏附，進而導致血小板活化、變形并暴露GPⅡb/Ⅲa受體。②釋放功能：血小板的主要功能是通過活化后釋放的顆粒內容物實現的，多數血小板聚集誘導劑可引起釋放反應。③聚集功能：血小板之間互相黏附聚集成團。聚集反應分兩相，Ⅰ相：損傷組織或紅細胞釋放的ADP導致血小板與血管壁損傷部位黏附。Ⅰ相發生迅速且可逆（可解聚）；Ⅱ相：由血小板本身釋放的二磷酸腺苷（ADP）誘導。特點是緩慢且不可逆。④促凝功能：血小板表面吸附的凝血因子在血小板活化時釋放，參與凝血過程。另外，血小板表面磷脂也具有促凝作用。⑤血塊收縮功能：活化血小板在肌動蛋白細絲和肌球蛋白粗絲的相互作用下伸出偽足，收縮纖維蛋白束，使纖維蛋白網間隙的血清被擠出，血塊收縮，利于傷口的縮小和愈合。⑥維護血管內皮的完整性：血小板能填充受損血管內皮細胞脫落產生的間隙，參與內皮細胞的再生和修復過程。

2 血小板參與疾病的發生和進展

血小板在人類的很多疾病中扮演重要角色，其中最重要的就是心血管疾病，表現在：血小板被激活，參與動脈粥樣斑塊的形成；粥樣斑塊的破裂和循環中的血栓是心肌梗死和不穩定心絞痛的重要原因；血小板與深靜脈血栓和肺栓塞的發生相關；抗血小板藥物可有效防止心肌梗死和卒中等主要心血管事件。另外，癌癥越來越受到人們的關注，血小板在其中的作用表現在：血小板攜帶血管內皮生長因子（VEGF），可能參與癌癥的轉移（其臨床意義尚不確定）；癌癥患者靜脈血栓風險增加；有不能解釋的靜脈血栓的患者常患有無癥狀的癌癥。人們也注意到結締組織疾病血小板的異常，主要表現在：血小板數目增加；系統性紅斑狼瘡等疾病的血小板微粒增加；結締組織疾病患者幾乎不可避免的合并心血管系統疾病，甚至出現心血管事件如靜脈和動脈的血栓形成。

3 血小板功能測定方法

血小板功能的測定方法和指標很多，經過臨床驗證和評估，逐漸淘汰了一些應用價值不大的檢測方法，同時也發展了一些新方法。

出血時間（BT）不僅受血小板質量和數量的影響，也受紅細胞數目和凝血因子等影響。目前已不作為檢測血小板功能的臨床試驗。血小板聚集率是測定血小板功能最為常用的方法，廣泛用于抗血小板藥物療效的監測[3]，比濁法和電阻法分別通過透光度和電阻抗的改變反應血小板的聚集情況。傳統的血小板聚集率測定不能檢測血小板微聚集體的形成，而微聚集體的形成可能和血小板高活性更加相關。Gabbasov等[4]首次發明了使用激光散射器定量測定微聚集體的形成。但血小板微聚集體的測定對監測和指導抗血小板治療的作用尚需進一步考證。流式細胞儀可以在短時間內分析大量血小板樣本。最常用的活化標志物是CD62p（或稱為GMP-140、P-選擇素等），它在活化的血小板表面表達，是目前最具特異性的血小板活化分子標志物。但也有研究顯示，CD62p的表達和動脈粥樣硬化性疾病無關[5,6]，這可能是由于血小板活化后CD62p從血小板表面釋放入周圍基質，減少了血小板上的CD62p表達。其他常用的活化標志物還有血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體、血小板-白細胞結合體（PLA）等。8-ISO-PGF2a和11-DH-TXB2是前列環素（PGI2）和血栓素A2（TXA2）的代謝產物，它們具有穩定、敏感且特異的特點，能可靠的反映血小板的活化程度。研究顯示，11-DH-TXB2與高危患者的不良預后顯著相關。一項5529例患者參加的研究證實尿11-DH-TXB2可以預測心肌梗死或心血管相關死亡的風險，顯示尿11-DH-TXB2可以鑒別對阿司匹林抵抗的患者[7]。另外，通過放射免疫法測定血小板釋放的顆粒物質可以間接反應血小板的聚集。

救護地點檢測（point-of-care testing）和床旁檢測的發明和發展為血小板功能檢測用于科研甚至臨床工作奠定了基礎。主要包括：

3.1 血小板功能分析系統（PFA-100）

枸櫞酸鈉抗凝的全血樣本在高切變率條件下通過膜覆蓋的微孔，膜上有膠原和ADP或腎上腺素等致聚劑。血小板在致聚劑和切力的作用下形成凝血栓封閉微孔的時間稱為閉塞時間（closure time，CT）。PFA-100主要用于監測GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療和阿司匹林抵抗的研究。研究顯示，其在鑒別對阿司匹林抵抗的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者上有很大作用[8]。

3.2 快速血小板功能分析儀（ultegra rapid platelet function analyzer，RPFA或VerifyNow）

RPFA是一種自動全血比濁度測定儀，通過纖維素原包被的微球與全血反應，檢測某一時間間期內血小板聚集所致光吸收的改變。主要用于床旁評估抗血小板藥物治療的反映，方法簡單、快速、準確。香港大學瑪麗醫院通過RPFA評估規律雙聯抗血小板患者中的抗血小板藥物抵抗，其功能水平能預測經皮冠狀動脈成形術（PCI）后患者的血栓事件[9]。RPFA還被廣泛用于阿昔單抗、替羅非班、依替八肽等GPⅡb/Ⅲa抑制劑的抗血小板療效監測[10-12]。

3.3 Cone and Plate（let） Analyzer（CPA）

這種方法在高切力場下測量血小板的黏附和聚集。少量（0.2mL）枸櫞酸鈉抗凝的全血在高切力下旋轉，自動染色后經圖像分析軟件測量血小板黏附。方法簡單快速，樣本量少，且高剪切力條件可模擬生理環境。CPA可用于快速鑒別遺傳性和獲得性血小板功能障礙和血管性血友病（vWD），監測血小板治療和測定血小板高活性狀態（如糖尿病患者）。

3.4 Plateletworks

該方法用于監測血小板聚集反應中單個血小板的缺失。單個血小板的缺失和血小板微聚集體的形成平行，而微聚集體形成和血小板高活性相關。抗血小板藥物可以抑制單個血小板的減少[13]，故這種方法主要用于血小板抑制劑的研究，結果與標準化血小板聚集率測定有很好的相關性。

3.5 血栓彈力圖（TEG）

血栓彈力圖的測定流程是在肝素化血液樣本中加入巴曲酶和凝血因子ⅩⅢ形成初級血栓，再加入花生四烯酸和ADP形成血小板纖維蛋白凝塊。血栓彈力圖就是血小板纖維蛋白凝塊的最大彈力度，其結果與血小板聚集率的測定結果關聯度好[14]。

3.6 磷酸化VASP測定

VASP是一種血小板蛋白，基線時處于非磷酸化狀態。磷酸化過程受cAMP級聯過程調控，而前列環素E1（PGE1）能激活這個級聯反應。VASP的磷酸化與P2Y12受體的抑制水平直接相關。所以，氯吡格雷等抗血小板藥物的效應可以通過測定磷酸化的VASP來評價，故也可以用于評價抗血小板藥物的群體差異。磷酸化VASP測定方法敏感性和特異性都較強，與血小板聚集率的測定平行性好，需要的血樣樣本小并可使用全血。

電子顯微鏡也被用于血小板功能的檢測。它能觀察血小板的超微結構，即血小板膜、胞質細胞器（顆粒物質）、細胞骨架。但由于條件的限制及樣本需要固定等提前處理，很少用于臨床。電子顯微鏡可以鑒別的血小板功能障礙包括α顆粒缺陷、血小板細胞骨架缺陷和血小板膜糖缺陷等[15]。另外，現代分子生物學技術和基因工程技術的發展給血小板功能缺陷（尤其是先天性疾病）的診斷和治療帶來了新的曙光[16]。蛋白組學的進步和新的質譜技術的出現也給血小板糖蛋白的研究指出了新方向[17]。對先天性血小板功能異常的基因探索可以幫助我們進一步了解這些罕見疾病的細胞生物學、病理生理學和疾病控制。但是這些新技術在診斷中的應用和對血小板異常的評估仍需要進一步探索。

4 血小板功能測定的質量控制

血小板功能測定同樣需要質量控制（QC），包括內部質量控制（IQC）和外部質量控制（EQA）。但盡管很多血小板功能測定方法已經臨床應用多年，它們的質量控制仍然處于嬰兒階段[18]，這與血小板功能測定方法本身和質量控制過程的復雜和嚴格有關。但近期的研究顯示IQC和EQA在血小板功能測定中是可行的，只是形式可能和經典的質控略有不同[18-20]。一些外部質控機構也對進行血小板功能測定的實驗室提供其他形式的支持。從另一方面說，專業的外部質控機構可能也是推動血小板功能測定和提高診斷方法的最好動力。

5 血小板功能測定在心血管疾病中的應用

血小板在冠狀動脈血栓性疾病以及卒中、周圍血管疾病和糖尿病中的重要作用越來越受到人們的重視。血小板不僅參與血栓的形成，也在動脈粥樣硬化過程的發病機制中起作用。血小板功能測定在心血管疾病中主要用于血栓前狀態的早期診斷、臨床終點和事件的預測、抗血小板藥物療效的監測。

5.1 血栓前狀態的早期診斷

對血栓前狀態的早期診斷可以幫助判斷血小板是否處于活化狀態，這也是血小板參與血栓形成的前提。現在臨床可用的檢測項目很多，包括血小板聚集率、流式細胞儀測定P-選擇素、11-去氫-血栓素B2（11-DH-TXB2）免疫測定法等。

5.2 對心血管疾病臨床終點和事件的預測

很多研究都證實血小板功能測定可以預測心血管疾病的臨床終點。流式細胞儀測定活化血小板的表面特異性標志物能預測急性冠狀動脈綜合征和支架植入后患者的主要不良心臟事件（MACE）[21]。血小板表面P-選擇素的增加一直被認為能反映冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的不良預后，但研究發現循環單核細胞-血小板聚集體在穩定型心絞痛[22]、行經皮冠狀動脈成形術后[23]和急性心肌梗死患者[23]的臨床事件預測上都比P-選擇素更加敏感。在穩定型心絞痛的患者中，PFA-100的閉塞時間可能能夠預測冠狀動脈的狹窄程度，從而避免進一步的診斷性檢查[24]。還有研究證明，PFA-100閉塞時間能預測急性心肌梗死患者的心肌壞死程度等[25]。EXCELSIOR研究是規模最大的研究之一，入選了802名低危的支架植入治療患者，術前600mg氯吡格雷負荷量，術后氯吡格雷75mg、阿司匹林100mg維持量雙抗血小板治療。患者PCI術前的血小板功能用ADP誘導的聚集率測定。結果顯示，血小板聚集率高的患者術后30d時MACE比例高，且經多變量回歸分析發現血小板聚集率是MACE的獨立預測因子[26]。其他有報道，對臨床終點有預測作用的血小板功能檢查還有電阻法血小板聚集率測定、RPFA、尿11-DH-TXB2免疫測定法等。但是由于這些檢測方法大都沒有經過大規模臨床試驗的驗證，故尚未在臨床工作中推廣。5.3 對抗血小板藥物療效的監測

血小板活化在行經皮冠狀動脈成形術（PCI）尤其是冠狀動脈內支架植入術后是不可避免的。PCI引起血管損傷，破壞粥樣斑塊，從而啟動凝血酶的生成，激活血小板，最終在血管壁損傷部位生成血栓。另外，需要PCI治療的患者本身具有血小板高活性的特點。所以，PCI誘導的血小板活化和血栓形成可能在早期就會發生。PCI后血栓形成的臨床事件主要有支架內血栓形成、心肌梗死和心臟相關性死亡等。基于以上原因，抗血小板治療是行PCI的患者圍手術期和手術后藥物治療的基石。阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療是目前PCI后患者二級預防的常規治療。

盡管進行規律的抗血小板藥物治療，仍有部分患者會再發血栓事件。抗血小板藥物不能有效防止動脈內血栓形成的現象稱為抗血小板藥物抵抗，可分為阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗和GPⅡb/Ⅲa拮抗劑抵抗等。最近的研究則顯示，血小板對抗血小板藥物治療的反應呈現對稱的鐘型分布[27]，所以提出用血小板功能測定評估抗血小板治療的反應是順理成章的。但是，很多因素都對抗血小板藥物的治療反應有影響，包括①藥物的生物利用度：如患者依從性差、藥物劑量不足、吸收不良、其他藥物的干擾（其他非甾體類抗炎藥）；②血小板功能：TXA2的不完全抑制、血小板更新加速、血小板對ADP和膠原的敏感性增加；③基因多樣性：受體（GPⅡb/Ⅲa等）、酶（環氧化酶1）多樣性；④血小板與其他細胞的作用：如內皮細胞和單核細胞可以產生前列腺素2作用于血小板，繞過COX-1途徑而生成TXA2；⑤其他：合并糖尿病、肥胖、吸煙和血脂異常等。所以關鍵的問題是實驗室對抗血小板藥物抵抗的測定能否真正預測臨床事件。研究證明，體外測定阿司匹林抵抗可以預測急性冠狀動脈綜合征、卒中等臨床事件[7,9]。Matetzky等也證實用ADP誘導的血小板聚集率測定氯吡格雷抵抗可以預測MACE[28]。同樣，也有證據顯示用VerifyNow測定GPⅡb/Ⅲa拮抗劑的功能能預測MACE[11]。

目前實驗室可用于阿司匹林監測的血小板功能測定方法有PFA-100、血小板聚集率（比濁法、電阻法）、VerifyNow、流式細胞儀測定血小板表面標志物（P-選擇素、GPⅡb/Ⅲa等）、血漿TXB2、尿11-DH-TXB2免疫測定等。可用于氯吡格雷和GPⅡb/Ⅲa拮抗劑的監測的檢測方法有血小板聚集率（比濁法、電阻法）、VerifyNow、Plateletworks和細胞流式儀等。磷酸化VASP測定也可以用于氯吡格雷抗血小板能力的監測。但是，由于沒有明確推薦針對不同目的和不同抗血小板藥物應選用的最佳檢測方法（包括不同的檢查的界值），也缺乏大規模隨機臨床研究評估抗血小板藥物抵抗的患者改變藥物方案的安全性、有效性和效價關系，所以血小板功能測定的臨床應用很難進入指南推薦。指南中唯一提及的是對于支架內血栓形成可能造成嚴重后果或致死性事件的患者（如左主干病變），如果血小板聚集率測定顯示＜50%抑制，那么氯吡格雷劑量可以增加到150mg。這項推薦級別為ⅡB，證據級別C，即沒有安全性和有效性數據佐證。但在2010年AHA大會上發布的GRAVITAS試驗結果顯示，用VerifyNow方法測定PCI術后血小板功能并分為對血小板藥物抵抗和不抵抗兩組，對于抵抗組分別給予標準劑量和加倍劑量的氯吡格雷。6個月時，高劑量氯吡格雷組并不能減少心血管終點事件。可見，GRAVITAS試驗并不支持對于用單一血小板功能檢測方法界定的血小板藥物抵抗的患者使用高劑量的氯吡格雷。當然，這個試驗入組的患者相對低危，可能在高危患者和更大樣本量的情況下會得到不同的結果。但GRAVITAS試驗也提醒我們，血小板功能測定具有很實際的臨床意義，對于血小板藥物抵抗的患者，或許我們應該考慮用更有效的抗栓藥物而不是單純加倍氯吡格雷的劑量。

支架植入術后服用氯吡格雷的時間也是個值得探討的問題，很多研究證實提前停用氯吡格雷者再發心肌梗死和死亡的比例明顯升高[29]。尤其對于糖尿病患者等高危人群（糖尿病本身就是支架內血栓的預測因子），是否延長氯吡格雷的使用時間也是臨床經常要考慮的問題。這些問題可能在將來能通過測定血小板功能解決。

6 血小板功能測定在其他領域的應用

血小板功能測定對出血性疾病的診斷有重要價值，一般常規的聚集試驗即可對遺傳性血小板功能異常做出初步診斷。血小板聚集率具有廣泛的應用價值。臨床研究證明，高血壓、糖尿病、高脂血癥和缺血性腦血管病患者的血小板聚集都有所增強。妊高癥患者的ADP誘導的血小板聚集反應明顯升高，釋放也有所增加[30]。另外，膠原誘導血小板聚集在妊娠25周升高提示先兆子癇。肝硬化患者的血小板聚集率則明顯減低等[31]。血小板功能測定的應用還有待于進一步發展。

7 結 語

血小板功能測定方法在不斷的發展和完善中，在臨床科研中的作用也越發突出，尤其是床旁檢測技術的發展，使血小板功能測定用于臨床工作逐漸成為現實。隨著經皮冠狀動脈成形術和冠狀動脈內支架植入的增多，抗血小板藥物的臨床應用和相關問題越來越得到重視。血小板功能測定主要用于臨床終點的預測和抗血小板藥物療效的監測。很多臨床試驗都證實了其可行性。但由于缺乏大規模臨床研究證實其安全性和有效性，以及測定本身的標準化統一不嚴格，在臨床工作中尚未普及。但隨著技術的發展和認識的提高，血小板功能測定的臨床應用是必然趨勢。

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R446.11

A

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*通訊作者：E-mail：shuyangzhang103@yahoo.com.cn