肺癌相關單核苷酸多態性的研究進展

滑峰 綜述 周清華 審校

肺癌是目前全球范圍內對人類健康威脅最大的惡性腫瘤之一，關于肺癌的病因學、預防、診斷、治療等研究已經成為世界各國的重要課題[1-3]。已有研究表明遺傳因素在肺癌的發生、發展、治療反應、預后等中具有重要作用，因此開展肺癌的遺傳研究對于肺癌易感人群的篩查、治療選擇、預后判斷具有重要的意義，也成為肺癌基礎研究領域中的一個重要內容。肺癌同多數腫瘤一樣，不表現為典型的孟德爾式遺傳，而是表現為微效基因的累加效應，即多基因遺傳模式。單核苷酸多態性（single neucleotide polymorphism, SNP）是第三代遺傳標志，已經被廣泛地應用于肺癌的數量性狀位點（quantitative trait loci, QTL）定位，并發現了大量相關多態性位點。現將近年關于SNP及其與肺癌遺傳關聯研究的進展作一簡要綜述。

1 SNP與肺癌關聯研究的概述

SNP是指在染色體序列上由于單個核苷酸位置上存在轉換、顛換、插入、缺失等變異而引起的DNA序列多態性，且至少在一個人群中這種變異的發生頻率在1%以上[4]。SNP在基因序列中的高密度、代表性、遺傳穩定性以及檢測的易實現等特點體現了新一代遺傳標記的優越性，使其被迅速接受從而成為遺傳研究領域中極為活躍的內容。應用于肺癌的關聯研究是該領域最活躍的內容之一。大量的SNP信息的發現催生了一些相關的數據庫，如dbSNP、HGVbase、HapMap、EGPsnp、JSNP、HOWDY、GeneSNPs等，其中國際人類基因組單體型圖計劃（international HapMap project, www.hapmap.org）所建立的HapMap數據庫能提供包括中國漢族人群在內的世界三大族群經過驗證后的基因組多態性信息，與dbSNP成為最重要的參考數據庫，與快速進展的檢測技術一同推動著肺癌關聯研究的進展[5]。

1.1 基于單個位點的關聯研究 在已開展的SNP與肺癌的關聯研究中，最初采用的策略是選擇位于待選基因啟動子區域或者編碼子上可以導致編碼氨基酸改變的多態性位點，也就是功能性SNP。通過這一策略，大量研究發現了一些與常見疾病具有關聯的功能性SNP。但這一研究策略的一個重大缺陷是具有關聯的單個位點的相對危險度一般只有1倍-2倍，在實際應用中的意義是非常有限的。但是這一階段研究的一個更重要的意義是支持了肺癌為微效基因累加的結果這一假設，而且為后續的研究奠定了基礎。

1.2 基于單體型水平的研究 隨著對SNP研究的深入，發現了越來越多SNP位點間連鎖不平衡的信息，HapMap計劃的進展更是極大地推動著基因單體型信息的研究，從而為基于單體型水平的肺癌關聯研究提供了可能。由于單體型更能反映疾病遺傳的本質，而且技術成本低，對基因的覆蓋率高，使其越來越為研究者所運用，并具有取代單個位點研究的趨勢。近年開展的一些肺癌遺傳相關研究，明顯地體現了這種研究策略的優勢[6-9]。

1.3 基于基因組水平的研究 基于單個基因水平的研究在實際應用中的意義是有限的，即使有研究者嘗試應用大樣本量的人群進行了多個基因的聯合分析，結論仍然難以滿足實際應用的需要[10-12]。針對肺癌系微效基因累加的假設，從基因組水平上開展基因與肺癌關聯研究是當前迫切的需要，當前已經有研究者嘗試從基因組水平上進行肺癌的關聯研究，比如采用高通量芯片技術掃描、測序技術、高效液相色譜等，但從嚴格意義上來說還不屬于全基因組水平的研究[13-17]。可喜的是當前新的大規模測序的方法先后出現，從而為實現這一目標提供了現實的可能性[18]。

2 SNP與肺癌的遺傳易感性

肺癌的流行病學研究已經表明肺癌是一種典型的環境相關疾病，吸煙、環境污染等是導致肺癌發生的主要原因，但是研究也發現在同樣的致癌因素作用下，只有少部分個體罹患肺癌，這現象表明了基于個體差異的遺傳易感性的存在對于肺癌的發生具有重要作用。肺癌的家族聚集現象也表明了遺傳因素對于肺癌發生的作用[19]。因此，開展肺癌的易感性研究對于肺癌易感人群的篩查具有重要意義，也成為肺癌遺傳研究中得到最廣泛研究的內容，涉及代謝酶基因、癌基因、抑癌基因、修復酶基因、凋亡基因等等。

2.1 代謝酶基因 肺癌的發生發展是一個多因素介入的多步驟過程，煙草及環境化學致癌物要在體內經過復雜的生物學代謝，因此肺癌易感性的不同在一定程度上可能取決于外來化學致癌物在體內的代謝差異。特別是在癌變的始動階段，生物轉化酶類的基因多態性對環境致癌物的致癌效應可能起著關鍵作用。體外實驗發現谷胱甘肽-S-轉移酶P1（glutathione-S-transferase P1, GSTP1）、髓過氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）、細胞色素P450（cytochrome P450, CYP450）酶系等基因的多態性影響了煙草致癌物的代謝，也明顯支持這一假設，因此目前生物轉化酶的基因多態性是腫瘤易感性研究的熱點之一[20-24]。目前開展的腫瘤代謝酶基因的研究主要集中在CYP450、谷胱甘肽轉硫（glutathione-S-transferase, GST）酶系。

CYP450同功酶是一類含血紅素的單加氧酶，也是體內最重要的I相代謝酶，廣泛存在于人體肺、肝、腎、腦等組織中。CYP450的作用的底物非常廣泛，除了參與對煙草等前致癌物的代謝，而且還通過參與絕大多數內源性底物（如類固醇激素、維生素類、花生四烯酸、前列腺素、白介素等）的催化反應進而影響細胞的分化功能及細胞間信息傳遞。因此，CYP450酶系被認為是在肺癌形成中具有重要作用的一類代謝酶，關于其常見多態性與肺癌易感性關系的研究得到了廣泛的研究，其中得到充分研究并認為與肺癌易感性相關的CYP450酶系有CYP1A1、CYP2A6、CYP2D6、CYP2A13、CYP2E1等。其中CYP2A13被認為是人呼吸系統中最常見的CYP450酶，而且多名研究者的研究結果高度一致，因此非常值得關注，其有可能在肺癌致癌物生成中具有重要意義。Wang[25]首次研究了CYP2A13常見多態性位點rs8192789（Arg257Cys）與中國漢族人群的肺癌易感性，研究發現該位點與肺腺癌具有相關性，CT+TT基因型較CC基因型降低了腺癌的易感性。之后法國的研究者[26]研究了高加索人群另一個多態性位點（Arg101Stop）與肺癌易感性的關系，研究發現該位點與小細胞肺癌具有相關性。Agostino研究發現多態性位點CT或TT基因型（Arg257Cys）的CYP2A13明顯降低了對煙草前致癌物的代謝，與Wang的研究結果[27]是一致的。

GST是參與機體解毒的一組具有多種生理功能的蛋白質，催化機體內有害極性化合物與谷胱甘肽結合，也可由非酶結合方式將體內各種潛在毒性化學藥物、致癌劑及親脂性化合物從體內排出，達到解毒目的，同時還具有過氧化物酶和異物酶活性，結合膽紅素和某些激素功能，從而參與機體內抗氧化和保護細胞內物質合成、儲存和轉運的過程。可見GST同工酶的表達和活性，在機體對致癌物等有害物質去毒、避免對遺傳物質在進一步損傷的過程中有重要作用。當前得到廣泛研究的GST代謝酶是GSTT1、GSTM1、GSTP1[28-32]。

除了CYP450酶系、GST酶系以外，得到廣泛研究并認為與肺癌易感性具有相關性還有N-乙酰轉移酶（N-acetyltransferase, NAT）[33,34]、微粒體換氧化物酶（microsomal epoxide hydrolase 1, EPHX1）[35]。除了從致癌物生成角度研究腫瘤的易感性外，Chen[36]最近還發現了位于芳香烴受體基因（aryl hydrocarbon receptor, AHR）上的一個單倍體能夠明顯增加中國漢族人群對肺癌的易感性。具有高水平證據的幾項多中心大樣本研究都證明了位于人類15號染色體上的編碼煙堿乙酰膽堿受體多個亞基的區域內特定SNP基因型與吸煙量、尼古丁依賴或肺癌發病風險相關，其中有兩篇文章都發表在了Nature上[37,38]。

2.2 癌基因 癌基因是指其編碼的產物與細胞的腫瘤性轉化有關的基因，其蛋白產物在信號轉導、細胞生長、增殖、分化的調控方面起著重要作用，當這些調節或轉導發生改變，即有可能影響人群對腫瘤易感性的不同。許多癌基因由于單堿基突變，導致癌基因產物中單個氨基酸的替換，而喪失其調節的活性。第一個被鑒定的人類癌基因是ras基因家族，其中H-ras、K-ras和N-ras是在人類腫瘤中最常見的癌基因，它們在大約15%的人類惡性腫瘤中被檢出，包括50%的結腸癌和25%的肺癌。Kohno[39]研究了人K-ras基因常見多態性與肺癌易感性的關系，發現有兩個常見多態性K-ras1、K-ras6與腺癌易感性具有一定相關性。Chin[40]研究發現位于K-ras基因3,末端的一個SNP位點能夠通過影響基因的表達進而影響到攜帶不同基因型的個體對肺癌易感性的不同。

2.3 抑癌基因 抑癌基因（tumor suppressor gene）是一類抑制腫瘤形成的負調節基因，其表達蛋白產物包括一系列調節因子，如轉錄調節因子、負調控轉錄因子、周期蛋白依賴性激酶抑制因子、信號通路的抑制因子、與發育和干細胞增殖相關的信號途徑組分。因此，抑癌基因與調控生長的原癌基因協調表達在腫瘤的發生發展等方面起著重要作用。

p53基因是迄今發現與人類腫瘤相關性最高的抑癌基因，已知在幾乎所有的腫瘤中p53都起著一定的作用，因此在腫瘤研究領域中得到了廣泛研究，并且有望成為重要的腫瘤治療基因。人類p53基因定位于17p13.1，其編碼蛋白產物主要集中于核仁區，能與DNA特異結合，其活性受磷酸化調控。正常p53的一個重要生物功能是監視基因組的完整性。如有損傷，p53蛋白阻止DNA復制，以提供足夠的時間使損傷DNA修復。如果修復失敗，p53蛋白則引發細胞凋亡，現在已知p53在很多細胞凋亡信號通路中都扮演著十分重要的作用，包括膜凋亡信號、線粒體凋亡通路以及在細胞核內與凋亡相關的因子的轉錄與表達。Zhang等[41]研究了p53常見多態性位點rs1042522、Arg72Pro與肺癌易感性的關系，結果發現在高加索人群中攜帶Pro72Pro基因型的個體的肺癌的易感性增加。Mechanic[42]從單體型水平上研究了高加索人群和非洲人群中p53基因多態性與肺癌易感性的關系，他在對p53基因整體分析的基礎上選擇了16個常見SNP，包括標簽SNP（tagger SNP）和功能性SNP，結果發現rs1042522、rs9895829、rs2909430、rs1625895、rs12951053在非洲人群中與肺癌易感性以及預后有關聯，而由rs1042522、rs9895829、rs2909430、rs1625895組成的一個單體型OR值達到2倍以上。Li等[43]對公開發表的關于p53 Arg72Pro與肺癌易感性的關系的文獻進行了薈萃分析，共納入研究人群15,857例，結果發現該位點與肺癌的易感性具有相關性，分層后發現這種相關性主要體現在亞洲及高加索人群、腺癌或者吸煙者中。

p21基因是另一個得到廣泛重視的抑癌基因，Choi[44]分析了p21基因上兩個常見SNP及其組成的單體型與肺癌易感性的關系，發現其與韓國人群易感性具有重要關聯。其它得到研究并認為與肺癌有關聯的抑癌基因還有p73[45]、Ras相關區域家族1基因（Ras-association domain family-1, RASSF1）[46]、過氧化物酶激活受體基因（peroxisome proliferator-activated receptor-γ, PPAR-γ）等[47]。

2.4 腫瘤侵襲、轉移相關基因 腫瘤的侵襲與轉移是其惡性標志和特征，也是影響治療效果和導致患者死亡的主要原因。腫瘤侵襲、轉移是一個極其復雜的多基因調控和多步驟發展過程，涉及到一系列相關基因的結構和功能的異常，腫瘤血管生成被認為是腫瘤侵襲和轉移的一個重要機制。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）及表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）在促進內皮細胞的分裂與增殖、促進血管生成中起著關鍵作用。Kim[48]研究了VEGF基因常見SNP在韓國肺癌人群中的分布，發現單個SNP與肺癌易感性沒有相關性，但有一個單體型與肺癌易感性具有明顯相關性。Zhai[49]研究了高加索人群VEGF基因多態性與非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）易感性的關系，納入了1,900例病例和1,458例正常對照，也發現有一個常見單體型可能與高加索男性人群的腺癌有一定相關性。Jo等[50]研究了407例韓國肺癌人群和407例完全匹配的正常人群表皮生長因子受體2基因（epidermal growth factor receptor, HER-2）常見多態性與肺癌易感性的關系，結果發現3個常見SNP（-3444C＞T、-1985G＞T、P1170A C＞G）與非吸煙、女性、非飲酒肺癌患者的易感性具有一定相關性。

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）能降解細胞外基質（extracellular matrix, ECM）中的各種蛋白成分，因此有可能在腫瘤侵襲與轉移中具有重要作用，Su[51]研究了高加索人群MMP多態性與肺癌之間的關系，研究納入了2,013例病例和1,323例正常對照人群，發現4個具有連鎖關系的常見SNP（rs1799750、rs3025058、rs2276109、rs652438）與肺癌發生具有相關性，單體型分析OR值達到3.65。Sauter的研究[52]也發現了在高加索人群中MMP1的常見多態性與肺癌的發生具有相關性。

2.5 凋亡基因 細胞凋亡（apoptosis）亦稱程序化死亡（programmed cell death）或凋亡性細胞死亡（apoptosis cell death），是器官組織中細胞的一種正常的生理機制，是多細胞有機體調控機體發育、維護內環境穩定的細胞主動死亡過程。一般認為，腫瘤細胞的凋亡機制異常導致的細胞增殖和凋亡的失衡是導致腫瘤惡性生物學行為的一個基本機制，也被認為是影響腫瘤患者預后的一個重要的因素。所以可以推論凋亡相關基因的多態性有可能影響腫瘤的發生、侵襲與轉移等。半胱天冬氨酸酶（caspase）是一組參與細胞凋亡的重要蛋白，Lee等[53]研究了韓國肺癌人群caspase7常見SNPs的分布，發現rs2227310位點及一個單體型（rs12415607、rs11593766、rs2227310、rs10787498）與肺癌發生具有相關性。來源于同樣人群的研究[54-56]發現caspase-3、caspase-8、caspase-9常見多態性與肺癌均具有一定的相關性。

生存素基因（survivin）是新近發現的一個凋亡抑制蛋白家族新成員，它通過直接抑制caspase-3和caspase-7的活性和間接抑制caspase-9的活性阻斷細胞凋亡，是具有抑制細胞凋亡和調節細胞分裂的雙功能蛋白[57,58]。現在已知survivin選擇性表達于喉癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌等多種常見的惡性腫瘤，而在正常成人分化成熟的組織中基本不表達。因此在理論上survivin可以作為一個待選基因分析其常見多態性與腫瘤易感性的關系。Jang等[59]研究了韓國肺癌人群survivin常見多態性與肺癌發生的關系，發現在其選擇的8個多態性位點中位于啟動子區域的位點rs17884799及包括該位點的一個單體型與肺癌具有關聯，因此可以推論位于該基因上游啟動子區域的一個常見多態性位點可能影響了該基因的轉錄表達，進而影響了對肺癌的易感性。

2.6 修復酶基因 DNA修復是一系列與恢復正常DNA序列結構和維持遺傳信息相對穩定有關的細胞反應，目前已知大概有超過100個修復酶參與DNA的修復作用，根據其修復機制的不同大體上可以分為5類，即直接修復、堿基切除修復、核苷酸切除修復、錯配修復、雙鏈斷裂修復。因此，可以推論DNA修復酶的多態性有可能引起的DNA修復能力的差異，進而在一定程度上影響著肺癌遺傳易感性的不同。目前關于修復基因多態性與肺癌易感性關系的研究是腫瘤易感性研究的一個熱點，其中得到廣泛研究并認為與腫瘤易感性具有相關性的有錯配切除修復基因1（excision repair cross-complementing rodent repair deficiency complementation group 1, ERCC1）、錯配切除修復基因2（excision repair cross-complementing rodent repair deficiency complementation group 2, ERCC2）、錯配切除修復基因6（excision repair cross-complementing rodent repair deficiency complementation group 6, ERCC6）、X射線交叉補體1基因（X-ray cross-complementing group1, XRCC1）、X射線交叉補體4基因（X-ray cross-complementing group 4, XRCC4）、O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）等[15,60-67]。最近以中國漢族人群為研究對象的一項大樣本量研究對比了ERCC1常見多態性分布在肺癌人群和正常人群的差異，共納入了1 010例肺癌人群和1 010例正常人群，結果發現在檢測的7個常見位點中，有兩個位點（rs3212948、rs1007616）以及包括該位點的一個常見單體型與肺癌具有明確的相關性[63]，該項研究也是少有的針對中國人群的具有較高證據水平的研究。

除了上述得到廣泛研究的修復酶基因，最近還發現了許多與肺癌具有相關性的其它修復酶基因，如8-羥基鳥嘌呤-DNA糖苷酶（8-oxoguanine DNA N-glycosylase 1, hOGG1）[68-70]、DNA依賴蛋白激酶（DNA dependent protein kinase, DNA-PK）、DNA連接酶（DNA ligase 1,LIG1）等[71,72]。

2.7 其它與肺癌易感性相關的基因 肺癌的發生、發展是一個多原因多步驟的過程，除了廣泛開展的關于代謝酶基因、抑癌基因、修復酶基因、轉移相關基因、凋亡基因外，還有其它大量相關基因被發現與肺癌的發生有相關性。共濟失調毛細血管擴張突變基因（ataxia telangiectasia mutated gene, ATM）基因在DNA的信號識別、修復中具有重要作用，針對中國漢族人群的一項應用較大樣本量的研究發現該基因的常見多態性與非吸煙人群的肺癌易感性具有相關性[73]。其它被發現的與肺癌易感性相關的基因還有白介素1A基因（interleukin 1A, IL1A）、白介素1B基因（interleukin 1B, IL1B）[74]、多藥耐藥基因1（multidrug resistance 1, MDR1）[75]、絲氨酸/蘇氨酸激酶15基因（serine/threonine kinase 15, STK15）[76]、β2腎上腺素受體基因（beta-2 adrenergic receptor, ADRB2）[77]、轉錄生長因子-β基因（transforming growth factor-β, TGF-β）[78]、DNA甲基轉移酶-3B基因（DNA-methyltransferase-B, DNMT3B）[79]、5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶基因（5,10-methylenetetrahyd rofolate reductase, MTHFR）[80-82]、血管緊張素轉化酶基因（angiotensin-converting enzyme, ACE）[83]、白酪氨酸磷酸酶激酶基因（protein tyrosine phosphatase, PTP）[84]、脫氧嘧啶核酸內切酶基因（apyrimidinic endonuclease, APE1）[85,86]、人硫轉移酶基因1A1（human sulfotransferase 1A1, SULT1A1）[87]、甲基化鳥苷結合蛋白4（methyl-CpG binding domain protein 4,MBD4）[88]等。總之，關于SNP與肺癌易感性的研究是肺癌遺傳研究領域中的一個熱點，大量的研究發現了可能與肺癌發生具有關聯的易感性SNP，這些有關聯的SNP理論上有望成為篩選肺癌易感人群的分子標志物。需要指出的是，國內針對中國漢族人群也開展了廣泛的研究，但是大多數研究采用的樣本量過小，從而限制了研究結果的有效性，開展多中心的合作是解決這一問題的關鍵和必然途徑。

3 SNP與肺癌的治療及預后

不同肺癌患者間對藥物治療往往具有不同的反應，包括治療效果及藥物的毒性作用，這反映了個體間基因的差異會導致藥理作用的不同，研究這種不同個體間基因的差異對于肺癌的臨床個體化治療具有重要意義[89]。鉑類是肺癌的化療中最常應用的藥物，臨床應用中不同個體間用藥效果和毒性作用往往具有很大差異。Wu[9]研究了中國人群著色性干皮病D型基因（xerodemar pigmentosum group D, XPD）的常見多態性與進展期NSCLC患者應用順鉑治療的3級-4級血液學毒性的關系，結果發現，位于156密碼子上的多態性位點（rs238406）的常見基因型Arg156Arg能夠明顯地增加患者3級-4級血液學毒性，OR值達到3.24，而且在白細胞減少上作用更突出。Sun等[90]研究了XRCC及XPD常見多態性與進展期肺癌應用含鉑類藥物化療的反應，結果發現位于XRCC 194位氨基酸密碼子上的一個多態性位點與治療反應具有明顯相關性，但是該研究納入樣本量過小，限制了研究的證據學水平。Sohn[91]研究了應用EP方案化療的小細胞肺癌患者多藥耐藥基因MDR1常見多態性與化療反應之間的關系，結果發現位于外顯子26上第3,435核苷酸位點處攜帶CC基因型的患者較攜帶CT/TT基因型的患者具有更明顯的化療反應，由該位點以及第2,677核苷酸多態性位點組成的單體型與化療反應具有更明顯的相關性。還有研究者[92]探討了陰離子轉運多態基因（anion-transporting polypeptides,OATP1B1）的常見SNP與NSCLC患者應用順鉑治療的化療敏感性及毒性作用的關系，也得出了有意義的結論。

SNP影響到肺癌患者對治療的反應，必然會影響肺癌患者的生存期。吉非替尼是針對EGFR的特異性酪氨酸酶抑制劑，被廣泛應用于進展期NSCLC的臨床治療，Liu[93]研究了EGFR基因常見多態性-216G/T、-191C/A、Arg497Lys與進展期NSCLC患者應用吉非替尼治療效果的關系，發現-216位點攜帶T等位基因的患者獲得了較長時間的無進展生存。Ma等[94]應用標簽SNPs的方法研究了84例應用吉非替尼的中國漢族肺癌患者EGFR常見多態性與肺癌治療結局的關系，研究發現rs2293347與患者的生存期具有明顯相關性，可以成為一個預測指標。Heist[95]研究了維生素D受體基因（vitamin D receptor, VDR）與進展期NSCLC生存期之間的關系，共納入294例病例，結果發現rs10735810位點CC基因型較CT/TT基因型患者具有更長的生存期，平均生存時間為21.4個月，進一步的單體型分析也得到同樣的結果。Kim[96]研究了乳腺癌易感性基因1（breast cancer susceptibility gene 1, BRCA1）常見多態性與NSCLC生存期之間的關系，納入了300例進行鉑類為基礎化療的患者，結果發現了一個單體型與肺癌的生存期具有明顯的相關性，作者認為該單體型可以成為判斷患者化療后生存期預測的生物標記物。Carcereny等[97]在一項納入III期臨床試驗的肺癌患者中，研究了芳香烴受體基因亞單位常見多態性與應用吉西他濱、鉑類等藥物的治療反應及預后之間的關系，結果發現一個常見多態性位點rs1051730能夠明顯提高患者對化療的治療反應，并且延長無進展生存期及總生存期。其它研究還發現與肺癌患者生存期具有相關性的基因還有甘露糖結合凝集素基因（mannose-binding lectin 2, MBL2）[98]、MDR1[99-101]等。但是上述開展的幾項研究由于樣本量的原因導致證據水平不足。

4 基因組水平的研究

肺癌是SNP與疾病相關性研究領域中得到最充分研究的疾病，經過10余年世界范圍內的研究工作，大量的侯選基因得到研究，研究人群覆蓋幾乎所有種族，發現了許多與腫瘤易感性、生存期、治療反應等具有相關性的多態性位點，但一個共同缺陷是幾乎所有有意義的SNP位點與疾病的關聯度均是非常微弱的，雖然應用單體型分析方法進一步提高了研究效率，但單個基因的研究結果仍難以具有實際應用的意義[102]。目前已經有作者應用測序及芯片技術等方法從基因組水平上研究了肺癌的易感性，但從技術方法上仍然不屬于全基因組水平上的肺癌群體遺傳研究，而且樣本量是有限的[103-105]。隨著人類基因組計劃的完成以及新一代基因分型技術的發展，使得從全基因組水平進行多態性與腫瘤關聯研究具有現實的可能性[106,107]。開展多中心合作、采用大樣本人群、應用新一代大規模測序技術開展肺癌的群體遺傳研究將是未來的研究方向。

5 問題與展望

關于SNP與肺癌關系的研究內容非常廣泛，通過我們所作的簡要回顧，已經可以明確地看到，作為新一代遺傳標記，有著豐富數量的SNP能夠解釋肺癌的復雜遺傳現象。肺癌作為一種典型的多基因遺傳疾病，其在發生、發展、治療反應、預后等方面所表現出來的遺傳性差異就是由基因組上一系列相關基因的SNP群的共同作用導致的，是許多微效基因累加的結果。隨著新一代大規模測序技術的進展，使得我們有望從全基因組水平對人類疾病進行群體遺傳學分析，將有可能在基因水平上幫助我們揭示肺癌遺傳現象的本質。