2011年美國臨床腫瘤學會年會
——晚期非小細胞肺癌內科治療進展

徐肖 綜述 王敬慧 審校

2011年6月3日-7日，第47屆美國臨床腫瘤學會年會在美國芝加哥舉行，年會上報告了多項晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）內科治療方面的臨床研究結果，其中靶向治療的進展尤為突出。本文將年會上有關晚期NSCLC內科治療的研究進展報道如下。

1 一線治療進展

納米紫杉醇是與微小白蛋白結合的紫杉醇，與傳統紫杉醇相比，納米紫杉醇可以更好地到達腫瘤微環境，優先被腫瘤細胞攝入。美國Socinski等[1]開展的一項III期試驗比較了納米紫杉醇聯合卡鉑（nab-PC）和紫杉醇聯合卡鉑（PC）一線治療晚期NSCLC的療效及安全性。入組的IIIb/IV期NSCLC患者（ECOG 0/1）隨機分為接受nab-PC（卡鉑AUC=6，每3周1次；納米紫杉醇100 mg/m2，每周1次，n=521）或PC（卡鉑AUC=6，每3周1次；紫杉醇200 mg/m2，每3周1次，n=531）。主要終點為客觀緩解率（objective response rate, ORR）。nab-PC組ORR明顯高于PC組（33% vs 25%, P=0.005） ，兩組無進展生存時間（progression-free survival, PFS）無明顯差異。nab-PC耐受性好，有統計學差異的3級毒副反應中，nab-PC組中性粒細胞減少、神經病變、肌肉痛、關節痛發生率低于PC組，而血小板減少、貧血發生率則高于PC組。這項大樣本的研究達到主要終點，ORR明顯提高，而且對患者生活質量影響較大的神經病變等毒副反應發生率低，納米紫杉醇聯合鉑類一線治療晚期NSCLC是安全有效的。

S-1是一種口服氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀三種成分按照摩爾比1:0.4:1的比例組成，已廣泛用于胃腸道等腫瘤的治療，在肺癌方面的研究也有較多報道。日本Hirashima等[2]報道了LETS研究（WJTOG3605）中總生存期（overall survival, OS）的更新結果。未化療過的IIIb/IV期NSCLC患者（ECOG 0-1）隨機分為卡鉑+S-1組（卡鉑AUC=5，d1；S-1 40 mg/m2，bid，d1-14，n=282），或者卡鉑+紫杉醇組（卡鉑AUC=6，d1；紫杉醇200 mg/m2，d1，n=282），21天為1周期，OS為主要終點。全部患者中，卡鉑+S-1組的中位生存期（median survival time, MST）為15.2個月，卡鉑+紫杉醇組為13.1個月。鱗癌患者中，卡鉑+S-1組MST為14.0個月，卡鉑+紫杉醇組為10.55個月，這些生存數據重復了既往研究結果，證實卡鉑聯合S-1可用于晚期NSCLC一線治療，今后有必要開展前瞻性研究評價其在鱗癌患者中的療效。目前，我國正進行S-1聯合順鉑一線治療晚期NSCLC的多中心臨床試驗。

在有EGFR突變的高加索患者中比較厄洛替尼與化療療效及安全性的研究較少。EURTAC是在歐洲開展的一項III期隨機研究[3]，比較二者在晚期NSCLC患者中的差異。從2007年2月-2011年1月，對1,227例患者進行了EGFR突變檢測，有突變的174例患者被隨機分至厄洛替尼組或含鉑化療組，主要終點為無進展生存時間PFS，次要終點為緩解率（response rate, RR）、OS和毒副反應。年會上報告了153例患者（化療組76例，厄洛替尼組77例）的中期結果。化療組：男性16例，中位年齡64歲，從不吸煙者56例，腺癌67例。厄洛替尼組：男性25例，中位年齡65歲，從不吸煙者54例，腺癌73例?；熃M和厄洛替尼組有效率分別為10.5%、54.5%（P＜0.000,1），PFS分別為5.2個月、9.4個月（P＜0.000,1），OS分別為18.8個月、22.9個月（P＜0.42）。常見的毒副反應：化療組為乏力（68.9%）、貧血 （45.9%）、惡心 （40.5%）和中性粒細胞減少 （36.5%）。厄洛替尼治療組為腹瀉（57.3%），乏力 （53.3%）和皮疹 （49.3%）?？偵娼Y果還有待繼續隨訪。研究證實，在一線治療有EGFR突變的高加索晚期NSCLC患者上，厄洛替尼較含鉑化療明顯提高了PFS，毒副反應也可接受。

年會上公布了日本NEJ002研究[4]的最終OS結果，即比較吉非替尼與卡鉑聯合紫杉醇（CP）一線治療有EGFR突變的晚期NSCLC的研究。吉非替尼組MST和2年生存率分別為27.7個月和57.9%，CP組則分別為26.6個月和53.7%（P=0.483），各亞組OS無明顯差異。在吉非替尼組，19外顯子缺失和L858R突變的患者OS相似（28.9個月 vs 28.0個月）。二線治療中吉非替尼組90%患者接受化療，CP組96%接受吉非替尼治療。兩組OS無明顯差異可能與CP組高度交叉使用吉非替尼有關。

OPTIMAL是比較厄洛替尼與吉西他濱+卡鉑一線治療有EGFR突變的晚期NSCLC患者的隨機開放III期研究[5]，結果已證實厄洛替尼組的PFS、ORR和耐受性更佳。本次ASCO更新了OPTIMAL研究的PFS數據，并首次報道QOL結果。截止到2011年1月7日，更新的PFS為13.7個月 vs 4.6個月（P＜0.000,1）。與化療組相比，厄洛替尼組的臨床相關QOL也有明顯改善。

IPASS等研究結果使晚期NSCLC的一線治療模式發生了很大的變化，2011年版NCCN指南推薦EGFR-TKIs作為EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC一線標準治療，對于無敏感突變或突變狀況未知患者仍推薦化療。年會上報告的EURTAC、NEJ002、OPTIMAL三項在高加索患者、亞裔患者中進行的大樣本研究，均支持IPASS的結果。這些研究把靶向治療推向了一個高潮，晚期NSCLC患者的治療已從經驗性治療轉向個體化治療，EGFR-TKIs是EGFR突變患者一線治療的最佳選擇。

2 維持治療

PARAMOUNT是探索培美曲塞維持治療能否延長晚期非鱗NSCLC患者PFS的III期臨床試驗[6]。939例未經過化療的IIIb/IV期非鱗NSCLC一線采用培美曲塞+順鉑化療4周期，未進展的患者2:1隨機分為培美曲塞維持治療組（500 mg/m2，d1，21天1周期，n=359）或安慰劑維持治療組（n=180），直至疾病進展，主要終點為PFS。結果：從隨機開始，培美曲塞組和安慰劑組的PFS分別為3.9個月、2.6個月（P=0.000,2），疾病控制率（disease control rate, DCR）分別為71.8%、59.6%（P=0.009）。PARAMOUNT研究證實培美曲塞作為非鱗NSCLC的維持治療能延長患者的PFS，維持治療有效，耐受性好，OS結果還在觀察中。這是繼JMEN試驗之后的又一項大樣本的III期研究。JMEN研究中共663例接受含鉑化療且疾病無進展的晚期NSCLC患者隨機接受最佳支持治療聯合或不聯合培美曲塞進行維持治療。接受培美曲塞的患者的無病生存期延長（4.3個月 vs 2.6個月，P＜0.000,1）；培美曲塞組的OS長達13.4個月，明顯優于安慰劑組10.6個月，死亡風險明顯下降21%（OS, HR=0.79）；在非鱗癌患者中，培美曲塞使總生存期延長（15.5個月 vs 10.3個月，P=0.002），而且耐受性良好。PARAMOUN再次驗證低毒藥物培美曲塞在維持治療中的作用。

年會上報告的另一項重要的維持治療研究是INFORM試驗[7]，即探索吉非替尼在局部晚期/轉移NSCLC患者的維持治療的療效和安全性的III期多中心隨機研究。296例IIIb/IV期NSCLC完成4周期含鉑兩藥化療后未進展的患者1:1隨機為吉非替尼組（250 mg/d）或安慰劑組，各148例。主要終點為PFS，次要終點為OS、ORR、DCR、癥狀改善情況及耐受性。結果：吉非替尼組與安慰劑組PFS分別為4.8個月、2.6個月（P＜0.000,1），ORR分別為23.6%、0.7%（P=0.000,1），DCR分別為71.6%、50.7%（P=0.000,1）。吉非替尼組與安慰劑組嚴重不良事件發生率為6.8%與3.4%。79例患者完成EGFR基因檢測，30例突變陽性（38%）。突變陽性患者中，接受吉非替尼和安慰劑治療的PFS分別為16.6個月、2.8個月，突變陰性PFS分別為2.7個月、1.5個月，突變狀態未知患者的PFS分別為6.0個月、2.7個月。吉非替尼組與安慰劑組腺癌患者的PFS分別為8.5個月、2.6個月。此項研究證實，吉非替尼維持治療明顯延長了亞裔晚期NSCLC患者的PFS，并明顯提高患者的ORR和DCR，也延長EGFR突變患者的PFS，耐受性好。

INFORM是首個在亞裔晚期NSCLC患者中開展的隨機對照的維持治療研究，研究達到主要終點，證明吉非替尼維持治療晚期NSCLC患者較安慰劑明顯延長無進展生存期，突變患者和腺癌患者獲益更明顯，ORR、DCR與PFS結果一致，吉非替尼維持治療耐受性良好。

3 二線治療

?？颂婺崾且环N強效、高特異性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。中國研究者報告了一項?？颂婺崤c吉非替尼的非劣效隨機雙盲III期試驗[8]結果。共399例一線或二線化療后進展的NSCLC患者被隨機分為?？颂婺峤M（150 mg, tid）或吉非替尼組（250 mg, qd）。主要終點為PFS。埃克替尼組PFS較吉非替尼長35天（137天 vs 102天，HR=0.84，95%CI: 0.67-1.05），達到了非劣效的主要終點，兩組OS無明顯差別（504天 vs 531天）。?？颂婺岷图翘婺峤M的ORR （27.6% vs 27.2%）、DCR（75.4% vs 74.9%）、疾病進展時間（time to progression,TTP）（156天 vs 111天） 及QOL（101.4±9.6 vs 103.0±19.1）也無明顯差別。?？颂婺峤M毒副反應發生率明顯低于吉非替尼組（60.5% vs 70.4%，P=0.04），皮疹發生率為39.5% vs 49.2%，腹瀉為18.5% vs 27.6%，轉氨酶增高為8.0% vs 12.6%。進行EGFR基因突變分析的132例患者中66例有突變（50%），其中埃克替尼組27例（40.9%），吉非替尼組39例（59.1%），兩組中基因突變（M）患者和野生型基因（W）患者的ORR和PFS有明顯差別。埃克替尼組中，M vs W的ORR為59.3%（16/27） vs 5.1%（2/39），PFS為198天 vs 70天。吉非替尼組中，M vs W的ORR為52.6%（20/39） vs 3.7%（1/27），PFS為158天 vs 76天。這項試驗是埃克替尼與吉非替尼的頭對頭比較，結果顯示二者療效相當，埃克替尼在安全性方面更有優勢?；谶@個研究結果，2011年6月中國SFDA批準埃克替尼上市，用于治療既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移性NSCLC。

韓國Ahn等[9]設計的一項隨機III期試驗，比較吉非替尼和培美曲塞二線治療晚期肺腺癌患者的療效。入組患者從不吸煙，且既往接受含鉑化療，EGFR有突變的患者不包括在內。135例患者隨機分為接受吉非替尼（250 mg，口服，qd）或培美曲塞（500 mg/m2，d1，21天為1周期）治療。主要終點PFS。吉非替尼組和培美曲塞組ORR分別為30.1%和14.9%（P＜0.001），PFS分別為9.4個月和2.9個月（P=0.010），研究達到主要終點，兩組均未達到OS。吉非替尼組和培美曲塞組1年生存率分別為73.6%和70.5%（P=0.89）。研究顯示，對于臨床上經選擇的韓國NSCLC患者的二線治療，吉非替尼療效優于培美曲塞。

Ardizzoni等[10]通過對兩個隨機II期試驗（GOIRC 02.2006和NVALT-7）結果進行合并分析，評價培美曲塞聯合卡鉑二線治療晚期NSCLC能否提高療效。共479例患者被隨機分配接受培美曲塞（500 mg/m2），或培美曲塞聯合卡鉑（AUC=5，3周為1周期）治療。全部患者中，聯合卡鉑組總有效率增加，PFS無明顯延長，并未提高生存率。亞組分析中，接受聯合化療的鱗癌患者PFS明顯提高，從2個月提高至3.2個月，OS從5.4個月提高至9個月。結論：單藥培美曲塞方案仍是非鱗肺癌二線治療的標準方案。盡管培美曲塞無治療鱗癌的適應癥，但本分析結果支持將來可采用卡鉑聯合培美曲塞方案二線治療這種組織亞型的研究。

多西紫杉醇、培美曲塞、厄洛替尼、吉非替尼是目前晚期NSCLC的二線治療標準，埃克替尼的出現使二線治療又有了一個新的藥物，且?？颂婺岬亩靖弊饔酶p。隨著?？颂婺岬纳鲜?，其在晚期NSCLC患者中的作用將得到充分的驗證。

4 老年患者的治療

為評價多西他賽聯合鉑類能否提高療效，日本在老年NSCLC患者中開展了一項III期隨機試驗[11]，比較多西他賽（D）與順鉑（P）聯合方案周療與D單藥三周方案治療的療效（JCOG0803/WJOG4307L組內試驗）。未接受過化療、III/IV期或復發NSCLC、≥70歲、PS 0-1的患者隨機分為DP組或D組。DP組：多西他賽20 mg/m2+順鉑25 mg/m2，d1，d8，d15，4周為1周期，D組：多西他賽60 mg/m2，d1，3周為1周期。主要終點為OS。276例患者隨機分組，DP組和D組的MST分別為13.3個月、17.3個月［HR (95%CI): 1.557 (0.976-2.485)］。D組患者生活質量評分占優。結論：順鉑與多西他賽聯合周療方案在老年晚期NSCLC一線治療上并不優于單藥多西他賽。

Guetz等[12]對單藥化療與含鉑或不含鉑兩藥化療治療老年晚期NSCLC患者的療效和安全性進行了meta分析。納入12項研究，包括2,530例患者（中位年齡74歲；男性1,911例，女性545例；IIIb期591例，IV期1,600例；鱗癌796例，腺癌860例）。與單藥化療比較，兩藥化療組的1年生存率得到明顯改善（HR=0.92； 95%CI:0.87-0.99），ORR的危險比為1.40（95%CI: 1.21-1.63；P=0.004），含鉑兩藥化療也明顯地提高OS（HR=0.82；95%CI: 0.73-0.93）。兩藥化療組的惡心/嘔吐、中性粒細胞減少、血小板減少和貧血的風險比明顯高于單藥組（P=0.001）。3/4級毒副反應中，兩藥化療組僅中性粒細胞減少，血小板減少和貧血的風險明顯高于單藥化療組。這項meta分析顯示，與單藥化療相比，兩藥化療可以明顯提高老年晚期NSCLC患者的ORR和OS，特別是在和鉑聯合化療時，但血液學毒副反應也更高。

美國肺癌患者的中位年齡是70歲，我國老年肺癌患者的比例也在增高。單藥化療是老年晚期肺癌患者的標準治療，但也有研究證實，PS評分好的老年患者可接受含鉑兩藥方案化療。鑒于老年患者獨特的器官功能特點，臨床上更要注重個體化治療。

5 其它藥物

T790M位點突變是一種最常見的TKI獲得性耐藥機制。阿法替尼（BIBW 2992）（A）是一種不可逆的erbB家族阻滯劑，在臨床前試驗中表現出抗T790M活性。Yamamoto等[13]在一項II期試驗中采用阿法替尼治療既往接受過厄洛替尼（E）或吉非替尼（G）的NSCLC患者。入組標準：IIIb/IV期、ECOG PS 0-1，經過一二線化療和≥12周的E或G治療出現疾病進展的日本NSCLC患者，接受A 50 mg，口服，qd。主要終點為ORR。62例患者（女性48例，男性14例），11.3%、79%和9.7%分別接受過E、G或兩者治療，65%患者經過E/G治療后有緩解。E/G治療結束到開始A治療的中位時間為3周。73%患者的原發性腫瘤有EGFR突變陽性。82%患者符合E/G獲得性耐藥的定義：①EGFR突變陽性或②E/G治療后完全緩解（complete response, CR）/部分緩解（partial response,PR）或③E/G治療后疾病穩定（stable disease, SD）至少6個月和④E/G治療結束后至少4周。結果：PR為13%，DCR（＞8周）為72%，獲得性耐藥患者PR為5.9%，DCR為69%，PFS為4.4個月。2例患者的原發性腫瘤有T790M突變，其中1例為L858R+T790M突變患者疾病穩定長達308天。常見的毒副反應為腹瀉、皮疹、口腔炎、指甲異常和食欲降低。本試驗大多數患者符合NSCLC第一代EGFR-TKIs獲得性耐藥標準，試驗證實阿法替尼可使這些患者臨床獲益（包括＞8周DCR為69%、PFS為4.4個月）。

有研究顯示，阿法替尼和西妥昔單抗聯合治療T790M轉基因鼠模型幾乎得到了完全緩解。美國Janjigian等[14]實施了一項阿法替尼聯合西妥昔單抗治療厄洛替尼或吉非替尼獲得性耐藥NSCLC的研究，評價其安全性和初步療效。臨床定義的獲得性耐藥NSCLC患者口服阿法替尼（40 mg, qd）和劑量逐漸增加的西妥昔單抗（每周2次，250 mg/m2和500 mg/m2）。對接受推薦II期劑量（RP2D）的患者進行客觀緩解的評價。26例臨床獲得性耐藥患者中的22例接受了預先定義的最大劑量（RP2D: 阿法替尼40 mg和西妥昔單抗500 mg/m2）。未觀察到劑量限制性毒性。常見的毒副反應為：1/2級皮疹（35%/46%）和腹瀉（50%/19%）、3例（11.5%）發生3級皮疹。所有接受RP2D的患者均表現為疾病控制狀態（腫瘤縮小至76%，治療時間＞5個月）。可評價患者中，8/22（36%） 達到PR，其中4/13（29%）的PR發生在T790M突變患者中。結論：患者對推薦的II期劑量的阿法替尼聯合西妥昔單抗是可耐受的。由于此方案對既往厄洛替尼或吉非替尼產生獲得性耐藥患者的臨床療效令人鼓舞，所以本試驗在進一步擴大中。

ALK是肺癌最新的一種酪氨酸激酶靶點。I期試驗中，ALK酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼在ALK陽性NSCLC表現出明顯的抗腫瘤活性。但缺少隨機的試驗數據，克唑替尼對ALK(+) NSCLC OS的影響尚不明確。Shaw等[15]以既往研究為對照，評價克唑替尼對晚期ALK陽性NSCLC患者生存的影響。研究者觀察I期試驗中82例接受克唑替尼治療的ALK(+)患者的生存情況（這項研究由Kwak等于2010年發表在新英格蘭醫學雜志），I期試驗中37例未接受克唑替尼治療的ALK(+)患者為ALK(+)對照組，另外253例ALK(-)/EGFR(-)患者為ALK(-)對照組。82例克唑替尼治療的ALK(+)患者的1年生存率為77%，2年生存率為64%，中位OS尚未達到。37例ALK(+)對照組的1年和2年的生存率分別為73%、33%，MST為20個月。32例ALK(+)患者二/三線接受克唑替尼治療的生存明顯優于ALK(+)對照組，1年生存率分別為71%、46%（P＜0.004），2年生存率為61%、9%，治療患者的中位生存尚未達到，對照組OS為11個月。123例ALK(-)對照患者的二線治療的1年、2年生存率為49%、33%，MST為11個月。結論：雖然這不是一項直接進行的比較試驗，但與未接受治療的對照比較，克唑替尼能明顯延長ALK(+)NSCLC的生存期，克唑替尼可成為ALK(+) NSCLC患者治療的一個新標準。

意大利CrinoL等[16]報道了克唑替尼治療晚期ALK陽性NSCLC患者的II期試驗的初期結果（PROFILE 1005）。該試驗包括12個國家57個地區的ALK陽性的復發/晚期/轉移的NSCLC患者，曾接受過≥1次的化療?；颊呖诜诉蛱婺?50 mg，bid，連續3周為1周期。結果：到目前為止，136例患者可作安全性分析，76例患者可評價療效。76例患者中的63例（83%）腫瘤有縮?。?1例PR，54%），7例病情進展。與治療相關的常見毒副反應為：惡心（46%）、視覺障礙（45%）、嘔吐 （39%）和腹瀉 （29%），一般為1/2級。3/4級毒副反應發生率為15%（主要為谷丙轉氨酶升高、呼吸困難和中性粒細胞減少）。9例死亡患者中有2例與治療相關（肺炎及不明原因）。大多數患者在治療的第2個周期時，臨床上疼痛、咳嗽、呼吸困難和乏力有明顯改善，只有便秘發生率在治療結束時有所增加。這項全球第二大臨床研究顯示，克唑替尼安全，耐受性好，初期結果證實克唑替尼在既往治療過的ALK陽性NSCLC患者中，可緩解癥狀，并表現出很好的臨床抗腫瘤活性。

基于幾項臨床研究結果，2011年8月26日美國FDA批準克唑替尼上市，用于ALK陽性的晚期NSCLC的治療。盡管僅7%的NSCLC表達ALK基因，接受克唑替尼治療，但在美國就會有10,000例患者能獲益。

Met基因表達與多種腫瘤預后差相關，其中包括NSCLC（NSCLC患者Met突變占8%），Met活化也是EGFR-TKI耐藥原因之一。MetMAb是一個單克隆抗體，能夠專門阻斷Met受體。年會上報告了OAM4558g研究[17]的最終療效，這是一項全球范圍進行的比較MetMAb+厄洛替尼（ME）與厄洛替尼+安慰劑（PE）二/三線治療NSCLC的II期隨機雙盲研究。收集腫瘤標本評估c-Met IHC表達水平。主要終點為Met(+)患者的PFS及全部患者的PFS。128例NSCLC患者被隨機分為接受ME或PE治療。中位隨訪時間為9.9個月。在Met(+)組中，ME組的PFS和OS均有明顯提高。全部人群中，PE組和ME組的MST分別為8.2個月和7.1個月（P=0.76），c-Met IHC(+)的MST分別為4.6個月和12.6個月（HR=0.37, P=0.002），FISH(-)/IHC(+)的MST分別為3.6個月和7.1個月（P=0.09），c-Met IHC(-)的MST分別為9.2個月和5.5個月（P=0.021），MET FISH(+)NSCLC和FISH(-)/IHC(+)患者的OS均有提高。兩組與厄洛替尼相關的毒副反應相似。結論：ME明顯提高Met高表達患者的PFS和OS，死亡風險降低3倍。在FISH(-)/IHC(+)患者中，觀察到IHC可能是判斷MetMAb獲益更敏感的預測指標。

Yu等[18]在年會上對OAM4558g研究中的探索性生物標志進行了分析。通過FISH、qRT-PCR方法或各種突變檢測技術對有記錄的腫瘤標本進行與c-Met和/或EGFR信號相關的腫瘤生物標志物檢測。結果顯示：Met、HGF、EGFR、AREG或EREG mRNA高表達水平（≥中位值）不是OS獲益的獨立預測因素。試驗數據支持c-Met IHC是預測MetMAb延長OS的敏感標志物和獨立因素，生物標志物的作用值得進一步探索。

Vashishtha等[19]報告了OAM4558g研究中各亞組的毒副反應。結果：除了ME組外周性水腫發生率略高外，MetMAb+厄洛替尼（ME）組與厄洛替尼+安慰劑組（PE）毒副反應相似，ME聯合方案基本上沒有改變厄洛替尼的安全性范圍。

6 小結

ASCO是全球范圍內腫瘤臨床研究的最重要的會議之一，2011年年會展現了晚期NSCLC內科治療的多項試驗結果，尤其在維持治療、二線治療及一些新的靶向藥物的研究等是今年年會的亮點。

多項試驗證實，基于分子標志物的靶向治療已經開啟了NSCLC患者治療的新領域。今后，如何通過轉化性研究，不斷地發現預測療效的生物標志、發現肺癌的驅動基因，從而使肺癌的治療更加個體化、更加精準，為患者帶來更多的益處將是肺癌研究的重要方向。