原發性氣管腫瘤的診斷與治療進展

邱小明 綜述 陳軍 周清華 審校

原發性氣管腫瘤是指起源于環狀軟骨至隆突平面的氣管腫瘤,臨床上非常少見,目前相關文獻多為個案報道、單中心的病例回顧以及流行病學現況調查.美國癌癥研究所(National Cancer Institute, NCI)的SEER數據庫中,1973年-2004年共有574例原發性氣管腫瘤,發病率約為每年新發病例為2.6/10萬人[1].原發性氣管腫瘤約占所有惡性腫瘤的1%-3.5%[2],其發病率在呼吸系統腫瘤中約占0.2%,男女之比約為4:1,多見于成人,兒童原發性氣管腫瘤以良性居多,良性率可達90%[3].與胸部的其它腫瘤,如肺癌、喉癌及食管癌的氣管周圍淋巴結轉移和縱隔淋巴瘤侵犯氣管相比,原發性氣管腫瘤的發病率只有這些轉移性病變的0.1%[4].

1 原發性氣管腫瘤的臨床特征

原發性氣管腫瘤的早期癥狀不明顯,缺乏特異性的癥狀和體征,表現為刺激性咳嗽、咳痰、喘息、活動后胸悶、氣短、痰中帶血等非特異性癥狀,常常被誤診為肺部感染、支氣管哮喘等,誤診率達72%,其中31%誤診半年以上[5].

一般當瘤體占氣管內徑的2/3-3/4時,便會造成嚴重的呼吸道梗阻,直接威脅患者生命.原發性氣管腫瘤的臨床表現有以下特點[6]:①具有呼吸道梗阻的癥狀和體征,如吸氣末和呼氣初的哮鳴;呼吸困難,隨體位變動加重或減輕;腫瘤嚴重阻塞氣道時,出現口唇粘膜、甲床發紺和其它缺氧癥狀體征;②聲嘶,腫瘤侵犯喉返神經或發生淋巴結轉移壓迫神經所致,聲帶麻痹加重呼吸困難;③咯血,早期多表現為痰中帶少量血絲;④反復發生肺炎.

2 原發性氣管腫瘤的病理類型

氣管腫瘤來源于上皮細胞的有鱗癌,乳頭瘤,來自上皮粘膜腺體的有腺樣囊性癌;來自Kultschitzky細胞的有類癌,來自中胚組織的有平滑肌瘤、軟骨瘤、血管瘤、錯構瘤、神經纖維瘤等,來自幾個胚層組織的有畸胎瘤.

氣管腫瘤按惡性程度可分為惡性、低度惡性及良性三種.惡性的有鱗癌、腺癌及分化不良型癌,以鱗癌最多見;低度惡性腫瘤有腺樣囊性癌、粘液類上皮癌及類癌,以腺樣囊性癌多見;良性氣管腫瘤有平滑肌瘤、錯構瘤、乳頭瘤、神經纖維瘤、涎腺混合瘤、血管瘤等.氣管良性腫瘤的比例不到10%[7].

Gaissert等[8]報道了美國麻省總醫院40多年收治的357例氣管腫瘤患者,共有360個腫瘤(3例患者存在兩種不同類型的腫瘤),其中惡性腫瘤326個(90.6%),鱗癌135個(37.5%),腺樣囊性癌135個(37.5%),類癌11個(3.1%),肉瘤14個(3.9%),良性腫瘤34個(9.4%).徐松濤等[9]報道了復旦大學中山醫院胸外科24年手術治療的129例原發性氣管腫瘤,術后病理結果為惡性腫瘤117例(90.7%),包括腺樣囊性癌63例(48.8%),鱗癌45例(34.9%),良性腫瘤12 例(9.3%).

3 原發性氣管腫瘤的臨床評估和分期

原發性氣管腫瘤的臨床評估包括局部腫瘤的評估、明確病理及分期.影像學檢查可以確定局部腫瘤的精確位置、范圍和浸潤程度.由于氣管前后有縱隔組織及骨骼影的重疊,氣管腫瘤在普通胸片上多為陰性.直接數字化X線攝影術(direct digital radiography, DDR)或高千伏正側位片是顯示腔內腫瘤有效而又簡便的方法.這種方法所獲圖像較透亮、層次感強,但欠清晰.CT由于密度分辨率高,能較清楚地顯示腫瘤向腔外侵犯縱隔組織、縱隔淋巴結轉移情況等.隨著螺旋CT的產生及圖像后處理軟件的成熟,例如通過CT仿真內鏡(CT virtual endoscopy, CTVE)、表面遮蓋顯示(shaded surface display,SSD)、MPR等技術處理,所獲圖像能多方位顯示氣管腫瘤.MRI攝影形成的冠狀面、矢狀面、橫斷面三維圖像對顯示氣管腫瘤及腫瘤與周圍組織的關系比其它檢查方法更清楚、更全面[10].

纖維支氣管鏡可以更為準確直接地評估腫瘤的長度和未受累的氣管,而且可以進行活組織檢查和治療.氣管超聲內鏡可以提供更多氣管壁厚和氣管外腫瘤的侵犯情況的信息.但對于氣管嚴重梗阻的患者,內鏡操作可能影響通氣,甚至引起窒息死亡的危險[11].

同其它實體腫瘤一樣,遠處轉移的評估手段包括頭部核磁共振、軀干部位的CT檢查以及PET檢查.PET的價值取決于腫瘤的類型和分級,鱗癌對示蹤劑有不均一的高攝取,而腺樣囊性癌和粘液表皮樣癌的攝取則依賴于腫瘤的分化程度[12].據Gaissert[13]統計,對選擇手術的病例,約10%的患者發現有遠處轉移,而對于非選擇的患者,其比例更高,因此對于原發性氣管腫瘤的全身情況評估非常重要.

目前,氣管原發性惡性腫瘤的病理分期尚無明確定義.Webb等[14]通過回顧分析74例氣管原發性腫瘤病例,提出了一個簡單實用的分型建議.T1:腫瘤直徑<2 cm,局限于氣管內;T2:腫瘤直徑>2 cm,局限于氣管內;T3:起源于氣管但侵犯至氣管外,但無其它器官受累;T4:腫瘤侵犯周圍器官.此外有淋巴結轉移為N1,沒有為N0.有遠處轉移為M1,否則為M0.

4 原發性氣管腫瘤的外科治療

原發性氣管腫瘤進展比較緩慢,大多數病例僅在其病程晚期才發生轉移,因此對沒有轉移的氣管腫瘤或/和需要解除氣道梗阻的患者都應爭取外科手術切除治療.

氣管腫瘤的手術方法包括腫瘤局部切除、窗形切除、袖狀切除端-端吻合術等.氣管良性腫瘤可考慮腫瘤局部切除、窗形切除等相對保守的術式.而袖狀切除端-端吻合術是目前大家普遍接受的、最理想的完整切除氣管腫瘤的手術方式[15].而在手術入路方面,一般認為上段氣管腫瘤多采用頸部衣領狀橫切口,必要時可加上段胸骨縱行切開入口;中段氣管腫瘤多采用胸骨正中切口;下段氣管腫瘤和大多數隆凸腫瘤,均采用右胸后外側切口[16].

對于侵犯隆突的氣管腫瘤,需行隆突重建術.隆突重建術主要有三種方式:將左右主支氣管縫合成新的隆突,然后再將氣管與此新隆突縫合重建;或將氣管與一側主支氣管端端吻合,再將另側主支氣管與氣管側壁行端側吻合;也可以將氣管與一側主支氣管行端端吻合后,再將另側主支氣管與吻合后的主支氣管行端側吻合[7].

關于氣管的安全切除長度問題目前尚無定論,需要考慮患者的年齡、頸部的活動度、體重等.顏昱等[17]報道可直接吻合的氣管切除最大長度為6.8 cm.手術氣管切除長度越長,吻合張力越大,術后吻合口并發癥發生率越高.一般認為切除的安全長度為4.0 cm,對端吻合基本無困難,超過4.0 cm者需用各種氣管游離和松解的方法以減少吻合口張力,避免造成吻合張力過大導致吻合口裂開.

Grillo等[18]通過尸檢研究發現,安全切除的氣管長度為6.4 cm,約13.4個氣管環,占氣管長度的56.7%,隨著切除長度的增加,吻合口張力呈指數曲線增加.其中,報道了主要的下部氣管游離松解方式:游離右肺門,松解下肺韌帶,可以增加3 cm(2.0 cm-4.2 cm)氣管切除長度;切斷左主支氣管,行左主支氣管-右中間支氣管端側吻合重建,可以增加2.7 cm(1.5 cm-6.5 cm)氣管切除長度;切開心包,游離肺動靜脈,可以增加0.9 cm(0.3 cm-1.8 cm)氣管切除長度.Rose等[19]研究了氣管近端的松解方式,包括:氣管前后間隙的鈍性游離,注意避免傷及氣管兩側的血供;舌骨上松解;屈頸,使上部氣管進入胸腔,15°-35°可以增加4 cm-5 cm氣管切除長度,屈頸>35°可以再額外增加1 cm-1.5 cm.

如果吻合口張力仍然很大,其它探索中的減少吻合口張力的方法還有:切除右上肺,將下肺靜脈上提吻合重建到上肺靜脈回左心房處,這種方式可以增加約1 cm的氣管切除長度;切除左全肺,盡量保留長的左主支氣管翻轉吻合替代氣管,相當于50%的氣管長度[20];右上葉切除,右主支氣管翻轉代氣管等[21],但由于創傷和手術風險過大,臨床上很少用到.

在氣管吻合前,術者可以通過上托隆突使氣管兩斷端靠近,直接估計吻合口的張力,一般將1,000 Gm作為吻合口的張力上限,但在術中直接測量很少用到.手術吻合時,需要在臺下協助屈頸,同時由助手向頭側托住右肺和氣管隆突,以減少吻合口的張力.

吻合口的情況決定了氣管腫瘤切除手術的成敗,手術越復雜,術后并發癥的發生率越高.在麻省總醫院的統計數據[8]中,氣管切除的并發癥發生率為3.9%,而隆突切除的并發癥發生率為16%.手術危險因素主要包括:二次手術、糖尿病、切除長度>4 cm、第一次切除時行氣管造口術[22].其中,第一次手術的成功對患者預后至關重要.

氣管環形切除后吻合口張力過大無法直接端端吻合時,就需要有移植物替代氣管.Belsey[23]最早提出理想的氣管移植物的要求:橫向有一定硬度,軸向可彎曲性;有纖毛上皮覆蓋的表面.Grillo[24]總結其后的研究提出,移植物必須完全不透氣,以避免局部和縱隔感染;能夠與周圍組織相容,以避免慢性炎癥、肉芽組織生成阻塞管腔、感染和向周圍組織侵蝕移位;移植后不需要免疫抑制治療,因為大部分需要抑制的患者是腫瘤患者;移植手術的過程直接易于操作.

從1979年Rose[25]報道第一例氣管移植至今,人們一直進行基礎和臨床的研究,以尋找理想的氣管移植物,目前動物試驗和臨床中應用的氣管移植物包括:

人造氣管:不銹鋼、硅樹脂、聚乙烯、聚四氟乙烯樹脂、合成樹脂等材質的人造氣管,有些已用于臨床,如Neville人造氣管,盡管能在一定時間內保持氣道通暢,但最終由于其容易移位、易被肉芽組織阻塞以及與氣管吻合處容易感染,限制了其廣泛應用,文獻還有多例人造氣管侵蝕無名動脈致大出血死亡的報道.到現在為止,幾乎所有成功的人造移植物,如血管、心臟瓣膜、骨關節等,都是在無菌的部位.在呼吸道、消化道和生殖道尚沒有相應成功的人造移植物,原因在于人造物和機體的交界面有慢性修復的結締組織和上皮細胞,容易被細菌污染,最終感染導致移植失敗[24].

尸體氣管:Jacob等[26]報道24例兒童患者的尸體氣管移植術,尸體氣管用4%福爾馬林和硫柳汞處理并儲存于丙酮中,將患者的氣管軟骨部切除,保留膜部,并移植尸體氣管軟骨部,管腔內臨時置入Bumon或Hood支架,術后需要定期行氣管鏡清理肉芽組織,術后觀察到氣管腔內完全再上皮化后取出支架.術后隨訪5個月-10年,20例患者存活,其中16例沒有任何氣道問題,4例仍在治療.然而這些氣管更大程度上相當于補片,而不是真正的氣管置換,因為它要求保留受體的氣管膜部.而且移植物不能隨兒童生長而生長,因而遠期可能還需要置換.

自體組織:Fonkalsrud對氣管發育不全[27]和氣管狹窄[28]的患者用食管代替氣管的嘗試均不成功.Martinod等[29,30]進行了同體和異體的主動脈移植到氣管的動物試驗,所有試驗羊手術成功,術后病理學檢查發現,主動脈發生了轉化,首先變成廣泛的帶有鱗狀上皮的炎性組織,術后6個月-36個月逐漸轉化成分化良好的氣管組織,甚至還包含有粘液纖毛上皮及新形成的軟骨環.基于動物試驗,Azorin等[31]于2006年進行了第一例人氣管腫瘤切除、腎下腹主動脈置換手術,切除氣管長度7 cm,術中動脈內放置硅酮支架支撐.患者術后早期恢復順利,術后6個月死于急性肺感染,但是沒有吻合口瘺和移植物破裂的表現.Wurtz等[32]在《新英格蘭醫學雜志》報道了2例動脈移植代氣管病例,隨訪1年已發現呼吸道上皮形成.隨訪1年半,患者沒有接受免疫抑制治療,移植物沒有缺血、感染、排斥等反應,但是否有動物試驗[33]觀察到的軟骨形成還有待觀察.隨后動物試驗發現,凍存的動脈同新鮮動脈一樣,可以轉化為氣管,而且具有更多的優勢:包括可以保存在組織庫,永久保存,不需要免疫抑制等.Wurtz等[34,35]報道了6例動脈移植代氣管病例,其中前2例使用新鮮動脈,后4例使用凍存動脈,所有移植的動脈都轉化為血供豐富的管狀組織,并且有呼吸道上皮覆蓋,目前后4例患者仍無病生存,且其中3例已正常工作,氣管內支架仍未取出,作者希望能有新生軟骨生成后足以支撐氣管再將支架取出,是否有新生的氣管軟骨生成還有待隨訪觀察.

組織工程氣管:隨著組織工程學的發展,在體外通過組織工程學的方法制造出人造氣管以供移植成為可能.2008年,西班牙學者Macchiarini等[36]在《柳葉刀》雜志上報道了世界上首例組織工程氣管移植的病例,患者是一名30歲的女性,患有終末期氣管軟化癥,通過將6 cm長的尸體氣管脫細胞和去抗原處理后,把患者的干細胞培養分化的上皮細胞和軟骨細胞種于其上,共同培養形成人造氣管,然后移植置換患者病變氣管,術后患者恢復良好.但整個組織工程氣管的生產需要近三個月,無法滿足很多急需氣管移植的患者.隨后,Baiguera等[37]改進了去細胞過程,將生產周期縮短到約3周.2010年3月,英國醫生更進一步為一名患有長段先天性氣管狹窄的10歲兒童直接進行了組織工程氣管移植,然后將患者自身的骨髓干細胞直接注射到移植的氣管上,讓干細胞在體內原位分化成氣管軟骨成分和上皮成分[38].

對于術后復發的氣管腫瘤的再手術治療的適應癥,張遜等[39]提出以下幾點體會:一是第一次手術時切除氣管的長度<3 cm;二是復發腫瘤<2 cm;三是CT檢查提示復發腫瘤與周圍組織無明顯外侵粘連;四是腫瘤的病理類型為低度惡性者.二次手術可選用經原剖胸切口做氣管袖式切除術或氣管腫瘤局部切除術.

5 原發性氣管腫瘤的放療

對于不宜手術治療的原發性氣管腫瘤,只要患者條件允許,都應進行根治性放療,一般而言氣管腺樣囊性癌對放射線比較敏感,鱗癌次之[6].

術前新輔助放療不被推薦,因為術前放療影響支氣管的血供,使吻合口愈合延遲,并增加導致吻合口裂開風險,特別是對于氣管腔外腫物侵犯廣泛而需要綜合治療的患者.如果患者進行術前放療,則需要采取特別措施促進吻合口愈合,包括使用未受放射的血管豐富組織,如帶蒂的大網膜包裹吻合口[40].

對于不完全切除的中低分化的惡性腫瘤,推薦術后補充放療.而高分化的腫瘤,如類癌和粘液表皮樣癌,則不推薦放療.考慮到吻合口的愈合,一般術后2個月以后才開始放療,放射劑量一般為50 Gy-70 Gy[41].

6 原發性氣管腫瘤的其它治療

氣管腫瘤無手術治療適應癥者,為了減輕氣道阻塞和腫瘤出血,可行氣管鏡下YAG激光電灼治療、冷凍治療以及氣管腔內支架置入等姑息治療[6].

7 總結

綜上所述,原發性氣管腫瘤是臨床上非常少見的腫瘤,由于其臨床特征缺乏特異性,常被誤診為肺部感染和支氣管哮喘.氣管腫瘤有惡性、低度惡性及良性三種,其中良性腫瘤的比例不到10%.氣管腫瘤的治療是以外科手術為主的綜合治療.雖然,目前在氣管移植和人造氣管研究等方面取得了一定的進展,但在作為臨床常規應用上還存在一定的距離.因此,進一步尋找合適的人造材料來代替氣管的基礎和臨床研究必將為氣管腫瘤的治療提供科學依據.