培美曲塞聯合鉑類對比吉西他濱聯合鉑類治療晚期非小細胞肺癌的meta分析

姜金 李倫 王曉晶 田金徽 王權 林喬

近年來,中國肺癌的死亡率上升速度居高不下,已經成為我國惡性腫瘤死亡的首位原因[1].據衛生部全國腫瘤防治研究辦公室提供的資料,自2000年-2005年間,中國肺癌患者人數估計增加了12萬人,其中,男性從2000年的26萬人增加到2005年的33萬人,同期女性從12萬人增加到17萬人.目前我國肺癌發病率每年增長26.9%,如不采取有效控制措施,預計到2025年,我國肺癌患者將達到100萬,成為世界第一肺癌大國[1].非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有肺癌患者的75%-80%,且多數確診時已為晚期[2].目前,鉑類藥物聯合第三代化療藥物--吉西他濱已成為晚期NSCLC患者的標準一線治療方案[3],但是吉西他濱聯合鉑類方案(GP方案)治療NSCLC在總有效率、1年生存時間等方面仍然不盡如人意,而且其不良反應如血小板減少、貧血較多,影響了患者的依從性[4].培美曲塞是一種新型抗代謝類抗腫瘤藥物,2008年9月30日美國食品與藥品監督管理局批準培美曲塞作為局部晚期或轉移性NSCLC的一線治療藥物[5],主要通過抑制葉酸代謝途徑中多個關鍵酶的活性,從而影響嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成,進而影響腫瘤細胞DNA合成,達到抑制腫瘤細胞增殖的目的[6].

培美曲塞聯合鉑類方案(PP方案)作為新的化療方案,與一線的化療方案GP方案相比是否有更好的療效與安全性目前尚無定論.本研究旨在運用Cochrane系統評價的方法比較兩方案治療晚期NSCLC的有效性與安全性,以期為臨床實踐提供決策依據.

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT),無論是否采用盲法.

1.1.2 研究對象 經病理組織學或細胞學確診的III期、IV期的NSCLC患者,且卡氏評分>60分或者體能狀態(performance status, PS)評分≤2分,心、肝、腎功能基本正常.

1.1.3 干預措施 培美曲塞聯合鉑類(順鉑或卡鉑) vs 吉西他濱聯合鉑類(順鉑或卡鉑).

1.1.4 結局測量指標 有效率、總生存時間、1年生存率、血液學毒性、消化道毒性、脫發等.

1.2 檢索策略 用(pemetrexed OR alimta)AND(gemcitabine OR Garza)AND(carboplatin OR cisplatin OR oxaliplatin OR nedaplatin OR le platinum)AND(lung cancer OR lung neoplasms)檢索Pubmed(1966.1-2010.8)、EMBASE(1974.1-2010.8)、Cochrane Library(截至2010年第8期);用(培美曲塞或者力比泰)并且(吉西他濱或者健擇)并且(卡鉑或者順鉑或者奧沙利鉑或者奈達鉑或者樂鉑)并且(肺癌或者肺腫瘤)檢索中國期刊全文數據庫(CNKI, 1994.1-2010.8)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM, 1978.1-2010.8)、中文科技期刊全文數據庫(VIP, 1989.1-2010.8),RCT檢索策略遵循Cochrane系統評價手冊5.0,所有檢索策略通過多次預檢索后確定.

1.3 文獻篩選和資料提取 2位研究者交叉核對納入研究的結果,對有分歧的意見通過討論或由第3位研究者決定是否納入.缺乏的資料通過電話或信件與作者聯系予以補充.提取的信息資料主要包括:①一般資料:題目、作者姓名、發表日期、文獻來源和參加中心數;②研究特征:研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預措施;③結局指標.

1.4 質量評價 按照Cochrane評價手冊5.0評價RCT質量的評價標準[7],2位評價員獨立對6條質量評價標準進行評價:①隨機分配方法;②分配方案隱藏;③對研究對象、治療方案實施者和研究結果測量者采用盲法;④結果數據的完整性;⑤選擇性報告研究結果;⑥其它偏倚來源.針對每一項研究結果,對上述6條內容做出"是"(低度偏倚)、"否"(高度偏倚)和"不清楚"(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)的判斷.完全滿足上述6條質量標準,即為"正確或充分"者,其發生各種偏倚的可能性最小,質量為A級;≥上述1條描述不清楚者為部分滿足,質量為B級;≥上述1條未描述者有發生相應偏倚的可能性,質量為C級.

1.5 統計分析 采用國際Cochrane協作組提供的Revman 5.0軟件,計數資料采用優勢比(odds ratio, OR)為療效分析統計量;計量資料采用均數差(mean difference, MD).各效應量均以95%可信區間(confidence interval, CI)表示.各納入研究結果間的異質性采用Chi2檢驗.當各研究間無統計學異質性(P>0.1, I2<50%),采用固定效應模型對各研究進行meta分析;如各研究間存在統計學異質性(P<0.1, I2>50%),分析其異質性來源,對可能導致異質性的因素進行亞組分析,若兩項研究組之間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時,采用隨機效應模型進行分析.異質性源于低質量研究,進行敏感性分析.如兩組間異質性過大或無法找尋數據來源時,采用描述性分析.

2 結果

2.1 檢索結果 根據制定的檢索式初檢到相關文獻143篇,通過閱讀文題和摘要,排除不符合納入標準的研究68篇,初步納入相關研究75篇;通過閱讀全文,排除非RCT 45篇及不符合納入標準的RCT研究26篇,最終納入RCT研究4篇[8-11].文獻的篩選過程見圖1.4項RCT研究共納入患者2,235例,進入分析的研究兩組基線資料均具有可比性,一般情況見表1.

2.2 納入研究的質量評價 納入的研究均為RCT,其中1項研究[8]采用隨機數字表法,1項研究[11]采用動態隨機化法,1項研究[10]為區組隨機;納入研究均未描述是否對分配方案進行隱藏、是否實施盲法和是否有其它可能的偏倚;2項研究[10,11]報道了數據缺失,未進行意向性治療(intention-to-treat analysis, ITT)分析;納入研究均無選擇性報告結果(圖2).3項研究[8,10,11]被評為B級,1項研究[9]被評為C級.

圖 2 納入研究的質量評價Fig 2 Quality evaluation of included trials

2.3 meta分析

2.3.1 1年生存率(圖3) 3項研究[8,10,11]報道了1年生存率,各研究間無統計學異質性(P=0.91, I2=0%),采用固定效應模型,meta分析結果顯示兩方案在1年生存率方面的差異無統計學意義(OR=1.09, 95%CI: 0.91-1.29).

2.3.2 有效率(圖3) 2項研究[8,9]報道了疾病治愈有效率,各研究間無統計學異質性(P=0.79, I2=0%),采用固定效應模型,meta分析結果顯示兩方案在疾病有效率方面的差異無統計學意義(OR=1.00, 95%CI: 0.40-2.52).

圖 3 PP方案與GP方案治療晚期NSCLC的1年生存率、有效率的情況Fig 3 The one-year survival rate, response rate with pemetrexed plus platinum vs gemcitabine plus platinum for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)

2.3.3 總生存時間(圖4) 2項研究[10,11]報道了總生存時間,各研究間無統計學異質性(P=0.23, I2=30%),采用固定效應模型,meta分析結果顯示PP方案的總生存時間比GP方案長(MD=0.26, 95%CI: 0.21-0.3).

圖 4 PP方案與GP方案治療晚期NSCLC的總生存時間Fig 4 The overall survival time with pemetrexed plus platinum vs gemcitabine plus platinum for advanced NSCLC

表 1 納入研究的一般特征Tab 1 The characteristics of included stud

圖 5 PP方案與GP方案治療晚期NSCLC粒細胞減少、血小板減少、白細胞減少、貧血、惡心嘔吐、脫發的發生情況Fig 5 The neutropenia, thrombocytopenia,leukopenia, anemia, nausea/vomiting, alopecia with pemetrexed plus platinum vs gemcitabine plus platinum for advanced NSCLC

2.3.4 粒細胞減少(圖5) 4項研究[8-11]報道了粒細胞減少,各研究間無統計學異質性(P=0.31, I2=17%),采用固定效應模型,meta分析結果顯示PP方案導致的粒細胞減少明顯少于GP方案(OR=0.51, 95%CI:0.42-0.63).

2.3.5 血小板減少(圖5) 4項研究[8-11]報道了血小板減少,各研究間無統計學異質性(P=0.43, I2=0%),采用固定效應模型,meta分析結果顯示PP方案導致的血小板減少明顯少于GP方案(OR=0.38, 95%CI:0.31-0.47).

2.3.6 白細胞減少(圖5) 2項研究[8,10]報道了白細胞減少,各研究間無統計學異質性(P=0.65, I2=0%),采用固定效應模型,meta分析結果顯示PP方案導致的白細胞減少明顯少于GP方案(OR=0.36,95%CI: 0.24-0.54).

2.3.7 貧血(圖5) 2項研究[10,11]報道了貧血,各研究間有統計學異質性(P=0.06, I2=71%),采用隨機效應模型,meta分析結果顯示兩方案在貧血的差異無統計學意義(OR=0.72, 95%CI: 0.38-1.35).

2.3.8 惡心嘔吐(圖5) 4項研究[8-11]報道了惡心嘔吐,各研究間有統計學異質性(P=0.03, I2=61%).采用隨機效應模型,meta分析結果顯示兩方案在惡心嘔吐方面差異無統計學意義(OR=1.32, 95%CI: 0.91-1.90).

2.3.9 脫發(圖5) 2項研究[8,11]報道了脫發,各研究間無統計學異質性(P=0.61, I2=0%),采用固定效應模型,meta分析結果顯示PP方案導致的脫發少于GP方案(OR=0.51, 95%CI: 0.39-0.66).

3 討論

meta結果顯示:在療效方面,與GP方案相比,PP方案在治療晚期NSCLC的有效率和1年生存率方面的差異無統計學無意義,但延長了總生存時間;在不良反應方面,PP方案的血小板減少、白細胞減少、粒細胞減少、貧血和脫發等事件發生率較GP方案低,而在消化道毒性如惡心嘔吐方面,兩方案的差異無統計學意義.

20世紀90年代以來,第三代化療藥物如GP方案已成為晚期NSCLC的標準一線治療方案[12].吉西他濱是嘧啶類抗代謝藥物,研究[13,14]表明其對多種實體瘤如NSCLC療效較好.但是GP方案具有相對高的致白細胞和血小板減少的骨髓毒性,影響了臨床的推廣使用.隨著新型多靶點抗葉酸藥物培美曲塞的出現,培美曲塞聯合鉑類的新的化療方案是否具有更好的療效和安全性,成為臨床醫師關注的課題.

培美曲塞是一種新型的多靶點抗葉酸藥物,作用于葉酸依賴性代謝途徑中的多個酶,包括胸苷酸合成酶,二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲?；D移酶等,導致腫瘤細胞的嘌呤和嘧啶合成受阻,最終使腫瘤細胞的增殖停滯于S期,因而具有抗癌作用[15].而且,培美曲塞還具有顯著的抗葉酸代謝能力,該作用強度比其它的抗葉酸藥物如氨甲喋呤高100倍[16],所以PP方案在總生存時間方面長于GP方案,一方面是由于以上原因,另一方面Gr?nberg等[10]的研究中采用PP方案的肺癌患者PS=2的患者的比例(22%)少于采用PP方案的PS=2的患者,因為有研究[17]揭示PS=2的患者是一個明顯的影響預后的危險因素.同時由于培美曲塞抑制葉酸依賴酶,故可能產生嚴重的不良反應,Vogelzang等[18]的研究提示培美曲塞聯合鉑類在用藥前補充葉酸和維生素B12,培美曲塞組的骨髓毒性和胃腸道毒性顯著減少.鄭偉[8]報道顯示,PP方案在血液學毒性、消化道毒性等方面的毒性反應減少方面有一定的優勢.

納入的4項研究[8-11]全部都是RCT,同質性較好.納入研究均提及隨機分配,有3項研究[8,10,11]描述具體隨機方法.納入研究均未提及分配隱藏.納入研究也均未描述盲法和失訪,這將產生測量和實施偏倚.4項研究中培美曲塞的劑量相同,但是吉西他濱的劑量不同,可能對結果有影響.4項研究總納入的患者相對較少,患者分別來自中國、美國、挪威,尚需要其它國家和地區類似的高質量的多中心RCT進一步證實.

建議今后臨床研究應該:①試驗前進行嚴格的試驗設計,減少偏倚;②采用客觀、國際認可的且有利于交流的終點療效指標,并按照CONSORT標準報告試驗.

當前研究顯示,PP方案治療晚期NSCLC對比當今的一線化療方案在療效方面相似,但是可減少一些毒副反應如血小板減少、貧血等,我們傾向于認為PP方案與GP方案相比,療效相似,但是耐受性更好,對于身體狀況不佳的老年患者以及不能耐受貧血、脫發、血小板減少的患者,PP方案可能更適合作為治療晚期NSCLC的一線化療方案.