臨床病理討論-雙肺彌漫性間質性疾病

咼恒娟 連林娟 鐘殿勝

1 臨床資料

患者,女,75歲,主因"間斷咳嗽1年余,活動后氣促1月" 于2010年9月2日收住我院.入院前1年無明顯誘因出現咳嗽、少痰,多為刺激性干咳,無明顯季節性,夜間可平臥,間斷服用鎮咳藥物治療,癥狀無明顯緩解.近1月來出現活動后氣促,活動耐力較前明顯下降,遂到我院就診,胸部CT顯示:兩肺多發異常通亮區,以兩上葉為著,右下葉實變影,雙肺間質紋理增多、紊亂,雙下肺呈蜂窩狀改變趨向,縱膈(氣管前間隙、隆突下間隙)可見腫大淋巴結影,考慮"雙肺氣腫、雙肺間質性病變、纖維化".為求進一步診治收入院.自發病以來,精神、食欲、睡眠可,二便如常,體重無著變.

既往體健,否認高血壓、冠心病、糖尿病、慢性呼吸系統疾病和結核史,否認皮疹和骨關節慢性疼痛史.吸煙60年,平均20支/日.否認毒物接觸和養寵物、家禽史,否認粉塵接觸史,無長期服藥史.

查體:體溫36.5oC,脈搏80次/分,呼吸20次/分,血壓135 mmHg/70 mmHg.神清合作,營養中等,全身皮膚粘膜無黃染,口唇無紫紺,淺表淋巴結未觸及腫大,頸靜脈無怒張,胸廓對稱,雙下肺可聞及散在Velcro啰音,心臟相對濁音界不大,心律齊,各瓣膜聽診區未聞及雜音,腹軟,無壓痛及反跳痛,肝脾肋下未觸及;雙下肢無水腫,無杵狀指(趾).

入院診斷:雙肺彌漫性間質性疾病.

診療過程:入院后完善相關檢查.血常規:WBC 7.58X109/L,N 58.7%,Hb 104 g/L,PLT 386X109/L;血氣分析(不吸氧、安靜狀態下):pH7.458,PCO238.5 mmHg,PO264.7 mmHg;肝腎功能和血糖正常.肺功能:一氧化碳彌散量(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO)45%,用力肺活量(forced vital capacity, FVC)65%,一秒鐘用力呼氣量(forced expiratory volume in first second, FEV1)75%,FEV1/FVC 89%,符合輕度限制性通氣功能障礙伴中度彌散功能減退.胸部高分辨率CT(high resolution computerized tomography, HRCT):雙上肺氣腫;兩肺間質炎癥和間質纖維化改變,以兩下肺外周區為著,考慮尋常型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)可能性大(圖1).血清免疫學檢查:IgG、IgA、IgM正常,風濕抗體(extractable nuclear antigen, ENA)、抗核抗體(antinuclear antibody, ANA)和抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)等均陰性,C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)2.6 mg/dL(正常<0.86 mg/dL),類風濕因子(rheumatoid factor,RF)124 IU/mL(正常<20 IU/mL).類風濕五項:抗RA33抗體158.4 U/mL(正常<25 U/mL),抗環瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody, CCPAb)100.8 U/mL(正常<12 U/mL),RF-IgA 1.2 U/mL(正常<12 U/mL),RF-IgG 298.6 U/mL(正常<12 U/mL),抗角蛋白抗體(antikeratin antibody, AKA)為陽性.纖維支氣管鏡檢查:慢性支氣管炎癥;支氣管肺泡灌洗液:肺泡巨噬細胞19%,淋巴細胞5%,中性粒細胞75.5%,嗜酸性粒細胞0.5%;右下葉外側基底段纖維支氣管鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy, TBLB)病理:小細胞惡性腫瘤,首先考慮為小細胞肺癌(圖2).CT引導下經皮右下肺穿刺活檢病理診斷:小細胞肺癌(圖3).免疫組化染色:CK、CgA和Syn陽性,34βE12、TTF-1和LCA陰性.

圖 1 胸部HRCT:雙上肺氣腫;兩肺間質炎癥和間質纖維化改變,以兩下肺外周區為著,呈蜂窩狀改變,右下葉實變影.Fig 1 HRCT of thorax: Emphysema existed in the upper lobes of the lungs, consolidation in the right lower lobe,marked coarse reticular opacities, traction bronchiecatsis,and honeycomb cyst in the basilar and peripheral(subpleural) regions of the lungs.

圖 2 經支氣管鏡肺活檢(右下葉外側基底段),小細胞惡性腫瘤,首先考慮為小細胞肺癌.Fig 2 The pathological type of transbronchial lung biopsy(TBLB) showed small cell carcinoma, small cell lung cancer(SCLC) was considered first.

圖 3 經皮肺穿病理診斷為小細胞肺癌.A:低倍鏡下視野;B:高倍鏡下表現:可見癌細胞巢;C:CgA免疫組化染色陽性;D:Syn免疫組化染色陽性.Fig 3 The pathological diagnosis of CT-guided transthoracic needle biopsy was SCLC. A: Low-power field of microscope; B: Cancer cells nests were observed under high-power field of microscope; C: Immunohistochemisty(IHC) staining of CgA showed positive result; D: IHC result of Syn was positive.

2 點評

鐘殿勝醫師:該患者,老年女性,臨床表現以咳嗽,活動后氣促為主,查體雙肺可聞及Velcro音,肺功能符合輕度限制性通氣功能障礙伴中度彌散功能減退.胸部CT,尤其是HRCT顯示兩肺多發異常通亮區,以兩上葉為著;雙肺間質紋理增多、紊亂,兩肺間質炎癥和間質纖維化改變,以兩下肺外周區為著,呈蜂窩狀改變;此外,右下葉可見實變影.上述特點提示,患者為一典型的雙肺彌漫性疾病,以肺間質改變為主,伴有部分實變,但較少磨玻璃狀陰影.彌漫性間質性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是一組異質性的肺部非腫瘤性疾病,在病理學上表現為不同類型的間質性肺炎和纖維化,目前已有200多種疾病囊括在ILD之下,而且大多數病變缺乏特征性,其診斷是臨床醫師常面臨的一個棘手的問題.根據2002年美國胸科學會(American Thoracic Society, ATS)和歐洲呼吸協會(European Respiratory Society, ERS)達成的共識,彌漫性ILD可以分為4大部分,即:有相關病因的ILD;特發性肺間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP);肉芽腫性疾患(如結節病)和特殊類型的ILD(如肺淋巴管平滑肌肌瘤病等).在ATS/ERS分類和診斷標準中,強調了對IIP進行臨床-影像-病理(clinico-radiologic-pathologic, CRP)診斷的重要性.放射科根據該患者HRCT表現考慮UIP的可能性大,但僅靠影像學不能做出IIP-UIP的診斷,必須結合臨床.根據本患者的疾病特點及詳細的問診,臨床上基本上可以除外感染因素、藥物及職業環境等因素所導致的ILD.免疫全項、ENA和ANCA等化驗正常,但類風濕檢查中,抗RA33抗體、抗環瓜氨酸肽抗體CCP-Ab、RF-IgG均明顯高于正常,抗角蛋白抗體AKA陽性,雖然患者目前無相應的骨關節癥狀,但仍不能完全除外類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)的可能,因為少部分RA患者,肺部受累可早于典型的關節炎出現,而RA所致肺損傷的臨床表現與IIP并無區別,典型的影像學改變為雙肺下葉基底段和胸膜下病變為重,病理類型以UIP為主.為了進一步明確診斷,我們給患者做了支氣管鏡-肺活檢,病理結果提示為小細胞惡性腫瘤,首先考慮為小細胞肺癌.所以,我們接著做了CT引導下經皮右下肺穿刺活檢,并加做了部分神經內分泌標志物的免疫組化染色,最終證實患者確系小細胞肺癌.

肺纖維化患者中肺癌的發病率明顯高于普通人群,一般為9.8%-38%,組織學類型與一般肺癌的類型相似,以鱗癌和腺癌最為多見,占絕大多數,其它的包括小細胞癌、大細胞癌和混合癌等.肺間質纖維化伴發肺癌的患者,男性居多,發病年齡高于單純肺間質纖維化患者平均年齡,平均年齡53歲-78歲,既往多有大量吸煙史;影像學檢查兼具肺間質纖維化和肺癌兩者的表現,絕大多數腫瘤位于外周,且多發生于纖維化程度較重的肺下葉,與蜂窩肺損害有密切關系,可表現為結節影、團塊影,有時呈分葉狀、有毛刺等.有些肺間質纖維化患者?？砂橛懈腥?導致實變灶的形成,中晚期患者伴有纖維化瘢痕形成,在影像學上可掩蓋肺腫瘤病灶,給診斷造成困難.該患者,老年女性,有長期吸煙史,臨床表現、肺功能檢查和HRCT檢查提示為典型的雙肺彌漫性間質性疾病,影像學上未見腫塊和結節影,結合相關化驗,首先考慮RA所致肺損傷,似乎診斷已經明確,但ILD的診斷強調了臨床-影像-病理三者的結合,經TBLB應該屬于常規檢查,除了可以確診某些疾病外,可起到除外其它疾病的鑒別診斷作用.該患者正是通過TBLB診斷為小細胞癌,并通過經皮肺穿刺進一步確診為小細胞肺癌.考慮到小細胞肺癌的生長特性,影像上可以表現為非腫塊性的彌漫性分布,該患者的確診也證實了臨床-影像-病理三者結合的重要性.

肺間質纖維化是肺癌的一個危險因素,有學者提出,對已明確診斷的特發性肺間質纖維化患者,當原有癥狀加重,特別是出現咯血、胸痛等,應警惕并發肺癌的可能性.對于肺間質纖維化與肺癌的關系以及兩者并發的機制,目前仍不清楚,需要更進一步的研究.