肺移植術后肺癌1例報告并文獻復習

王燁銘 陳靜瑜

肺移植術后肺癌嚴重影響移植患者的遠期存活[1].現將我院1例肺移植術后肺癌的病例報道如下,并行文獻復習,以提高對肺移植后肺癌的認識、診斷及治療水平.

1 臨床資料

受者是一例65歲男性,有"特發性肺間質纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)"病史7年,吸煙史40余年,平均1包/天,粉塵接觸史2年,入院時需吸氧6 L/min.在院時高分辨率CT(high resolution computerized tomography, HRCT)檢查示:兩肺IPF,呈蜂窩樣改變(圖1A).術前診斷為IPF繼發性肺動脈高壓、右心功能不全.移植術前供、受者ABO血型相符,供肺的維持、獲取及保存見文獻[1],患者在麻醉、氣管插管后,經右側股動、靜脈插管,在體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)轉流輔助下經右側前胸切口完成右側的單肺移植[2].手術順利完成,手術結束即撤除ECMO輔助.術后予"他克莫司+嗎替麥考酚酯(驍悉)+類固醇激素"的免疫抑制方案預防排斥反應.患者術后46 d恢復良好出院,出院前復查CT見圖1B.患者定期門診復查,術后2個月發生一次急性排斥反應,予積極治療好轉.在移植手術后13個月因咳嗽痰血行胸部CT發現左下肺團塊影(圖1C),行支氣管鏡檢查發現左下支氣管口新生物,活檢病理結果為小細胞肺癌.骨掃描及MRI檢查發現已有多發胸、腰椎體轉移(圖1D).患者予以EP方案化療4周期癥狀有所好轉,但最后在確診肺癌11個月后死亡.

圖 1 患者臨床影像學特征.A:術前CT掃描顯示兩肺彌漫性纖維化,呈蜂窩樣改變,尤其以右肺明顯;B:術后一月復查CT顯示移植肺擴張良好,左肺彌漫性纖維化加重;C:肺移植術后13個月復查CT顯示左肺彌漫性纖維化,左下肺心緣團塊影;D:同期行MRI,顯示有多發骨轉移(T12、L3、L5、S1).Fig 1 Clinical radiologic features of the patient. A: Preoperative HRCT showing predominant reticular abnormality with honeycombing, particularly in the right lung; B: Postoperative HRCT (1 month) showing satisfactory reexpansion of the transplanted lung and progression of lung fibrosis in the left native lung; C: Postoperative HRCT (13 months) showing fibrosis in the left lung and a pulmonary mass in the left lower lobe (cardiac border, arrow);D: Postoperative MRI (13 months) showing multiple osseous metastases in the vertebral column (T12、L3、L5、S1, arrows).

2 討論

2.1 肺移植后肺癌的發病率 早在20世紀,Penn[3]收集了移植后并發腫瘤患者的資料,其數據顯示,除了慢性排斥反應,影響實體器官移植(包括肺移植)患者長期存活的最主要因素為移植后新生惡性腫瘤.自1983年多倫多肺移植組成功完成了人類首例長期存活的肺移植以來[4],肺移植已在全球范圍展開.至2008年6月底[5]全世界共完成單、雙肺移植29,732例,且近幾年以超過2,300例的數目增長,據國際心肺移植協會(International Society for Heart and Lung Transplantation, ISHLT)的統計,肺移植術后新生惡性腫瘤導致的死亡雖然不是主要原因,但仍占據一定的比例,其發生率在術后30天、1年內、1年-3年、3年-5年、5年-10年、10年以上分別為0.3%、5.3%、8.4%、10.1%、12.2%和13.5%.

McAdams等[6]報道肺移植后肺癌發生率為3/111(2.7%),IPF和慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease , COPD)患者行肺移植后肺癌發生率分別為1/15(6.67%)、2/86(2.33%).Collins等[7]則報道上述3項數值分別為24/2168(1.11%)、6/147(4.08%)、18/859(2.10%).另有報道[8]稱COPD患者在單肺移植后發生肺癌的概率為5.15%,自確診到死亡的時間為10.8周(1周-60周),1年內致死率為75%.

我院移植中心2002年9月-2009年12月共完成移植86例,其中IPF患者38例.目前僅發現1例IPF患者患肺移植術后肺癌,總發病率為1/86(1.16%),IPF患者中發病率為1/38(2.63%),與國外文獻報道的發病率相似.然而,由于受到肺移植數的限制,因此對肺移植后肺癌發生率的估計還需要肺移植數的增加以及長期的隨訪研究.

2.2 肺移植后肺癌的原因分析 有學者[9]認為,肺移植術后發生肺癌的因素還和受體自體肺的病種以及單、雙肺移植術式有關,COPD和間質性肺病(石棉肺、矽肺、IPF等)均是肺癌的危險因素.就目前所知,COPD的病因如長期吸煙、理化因素刺激及感染等,可能在癌癥形成過程中起到協同作用;IPF導致的免疫炎癥損傷及本身在形成和發展過程中異?；罨┗?亦有可能引起肺癌.國外有綜述[10]顯示IPF患者的肺癌發病率約為17.3%.然而,COPD或IPF的發病是否同時對癌癥的產生起到刺激作用,目前尚不能確定,還有待進一步研究.Dickson等[11]研究發現,6.9%的單肺移植患者在移植后出現原發性肺癌,而雙肺移植患者的發生率為0.并且認為,肺移植后發生原發性肺癌的危險因素包括:年齡的增長、吸煙史>60包年以及單肺移植(與雙肺移植對比).Mathew等[12]的觀點與之相似.

本例患者有長達40余年的吸煙史,平均1包/天,雖與Dickson等[11]所言60包年的吸煙史有出入,然而,40包年也是可觀的,而吸煙本身也是肺癌的一大誘發因素.此外,該患者另有2年的粉塵接觸史,因此,不能完全排除其是否與肺癌的發生有關聯.同時,患者行單肺移植,有自體肺的存在,這與國外報道[11,12]一致.

免疫抑制劑在心肺移植中的成功應用為終末期肺血管疾病及其它某些難治性心肺疾病患者帶來了曙光.然而,識別和及時清除衰老惡變的自體組織細胞是人類免疫系統的一大功能,移植患者在術后長期使用免疫抑制劑,使機體的免疫系統受損,造成免疫抑制狀態,免疫系統對突變細胞及病毒的免疫監視作用減弱或消失,因此此類患者易致腫瘤基因激活或遭受致瘤病毒感染.而相比腎移植,心臟或肺移植的患者,術后需要更大劑量的免疫抑制劑,故發生腫瘤的危險性更高[13].另外某些免疫抑制劑的直接致癌作用,可能會進一步導致腫瘤發病率的增加.而有學者[14]則認為免疫抑制劑并非致癌因素,他們的研究顯示,年齡較小的受者即使有長期(>10年)免疫抑制劑使用史,也并未新生肺癌;其次,也并未發現無吸煙史者在術后新生肺癌.然而,他們的樣本含量偏小,因此對于免疫抑制劑的應用及肺癌的聯系有待更深的研究.

近年來又有研究發現,并非所有的免疫抑制劑都會增加腫瘤的發生率,相反有些甚至具有抗腫瘤的性質,例如雷帕霉素(西羅莫司,SRL)[14]、FTY720[15]、咪唑立賓[16]、嗎替麥考酚酯(MMF)[17,18]及來氟米特[18]均有明顯的抗腫瘤效應.采用這類免疫抑制劑,可取得抗排異和抗腫瘤的雙重作用,對預防肺移植術后肺癌的意義有待進一步研究.

2.3 早期診斷及治療 在影像學上,肺癌可表現為邊界清楚的孤立小結節、多發性結節、腫塊或阻塞性肺炎[6,19],且對于單肺移植者,均在自體肺發現病灶.普通X線胸片和CT均能發現肺部的病變,采用何種檢查方法需要權衡肺癌發生的可能性.另外,考慮到影像檢查帶來的放射線危害,間隔多長時間行一次X線或CT還有待進一步研究.也有學者[20]對CEA與肺移植后患惡性腫瘤的相關性進行了研究,他們發現,術后發生癌癥的患者移植前CEA平均水平較正常人高,但與未發生癌癥的肺移植患者無明顯差異.他們認為,CEA水平或許只是基礎疾病的標記,并不能預測移植后存活或惡性腫瘤的發生.

鑒于移植患者免疫功能低下,有更高的惡性腫瘤易患性,因此需要臨床醫生和患者及其家屬對此加以重視.無論是臨床復診還是日常生活,都不應放過任何異常,以便盡可能早期診斷.

目前認為,發現腫瘤后首先應考慮以根治性手術切除病灶為主的綜合治療.肺移植后肺癌,其治療原則與一般肺癌治療相似[21],同時還應考慮到肺移植術后患者的特殊性,有必要調整免疫抑制劑的治療方案,并兼顧移植物功能的維持.我們認為,首先可將Tac更換為SRL,其次,在使用最小劑量維持移植物功能正常的前提下,盡早手術;若失去手術機會,則應進行放、化療,盡量提高患者生存質量.移植肺的存在并非是肺癌手術的絕對禁忌癥,只是有必要對全身情況進行更全面的評估.本例患者最早是在CT上發現自體肺的占位,然而,發現時腫瘤已有轉移,失去了手術機會,只能予以化療,而不能切除病灶,故遠期生存受到限制.

總之,肺移植已日益成為治療終末期肺病的唯一方法,提高對肺移植后肺癌的認識、診斷及治療水平,有利于提高肺移植患者的遠期生存率.