藥物性肝損傷的臨床回顧性分析

康燕婕，郄增旺

河北省保定市第二醫院消化科，河北保定 071051

藥物性肝損傷是藥物副作用的一種常見表現。目前，許多種藥物都可以造成肝臟生化異常、酶學改變，重者可導致肝臟功能及結構的損害。而藥物性肝損傷的表現多樣，常與其他疾病相伴隨，造成診斷的困難。目前，國內外的診斷標準均較復雜，有待于進一步改進。本文回顧性的研究了十年來保定市第二醫院診斷藥物性肝損傷79例患者的臨床資料，以提高對藥物性肝損傷的認識與學習。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究對象為1995年1月～2009年12月在保定市第二醫院住院診斷為藥物性肝損傷的患者79例。其中，男53例，女26例；年齡≤30歲21例，30～50歲24例，＞50歲34例。

1.2 肝損傷評估方法

采用1993年Danan等[1]制定的急性藥物性肝損傷的臨床診斷標準和評價方法進行評估。按國際共識意見及分類標準[2]將藥物性肝損傷分為3型：①肝細胞損傷型：丙氨酸轉氨酶（ALT）>2 倍正常值上限或 ALT/ALP（堿性磷酸酶）>5。②膽汁淤積型：ALP>2倍正常值上限或ALT/ALP<2。③混合型：ALT和ALP均>2倍正常值上限，且ALT/ALP介于2～5。

1.3 研究方法

回顧分析臨床資料，記錄患者的服藥史、臨床表現、實驗檢查指標、治療轉歸等情況。

1.4 統計學方法

用SPSS 7.0統計軟件進行統計學分析，計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 藥物性肝損傷的病理分型

本研究中，藥物引起的肝損傷類型以肝細胞型為主（67例）占總例數的84.8%，而膽汁淤積型5例，混合型4例，不能分型者3例。對5例臨床屬于肝細胞型損傷的患者做了肝活檢病理檢查，病理分型均為急性肝炎樣改變。

2.2 臨床表現

31例患者出現明顯的臨床癥狀，多以惡心厭食、乏力等肝功能減退或黃疸、瘙癢等膽紅素代謝障礙為主要表現，還有發熱皮疹等過敏樣反應。少數有腹痛、腹瀉、嘔吐等表現。當引起肝硬化時，可有脾亢、門脈高壓、腹水等表現。48例藥物性肝損傷患者無任何臨床表現，在常規監測藥物副反應時或常規體檢時發現肝功能異常。

2.3 藥物性肝損傷患者生化指標特點

79例患者中，ALT升高＞正常值4倍以上者43例，占總人數的54.4%，而AST升高＞4倍正常值的人數為22例，占27.9%，只有3例的ALP升高＞正常值2倍。ALT升高4倍于正常水平者多于AST升高4倍者（χ2=11.53，P<0.05）。

3 討論

藥物性肝損傷是臨床常見的藥物不良反應之一。藥物性肝損傷的臨床表現多樣，主要表現為惡心嘔吐、食欲減退、乏力等肝功能減退的癥狀，以及膽紅素代謝障礙所致的黃疸、皮膚瘙癢等，還有發熱、腹痛、皮疹等過敏樣表現。嚴重的藥物性肝損傷可表現為重癥肝炎、肝衰竭、肝硬化等，無特異性，與其他類型肝損傷不易鑒別。這就增加了對藥物性肝損傷的診斷困難。

在臨床工作中，藥物性肝損傷的發生率要高于實際診斷率，尤其是在門診患者中更為明顯[3]。原因是多方面的：①臨床醫師對藥物性肝損傷的認識不足，藥物性肝損傷的表現多樣無特異性。②許多患者尤其是門診患者相當一部分無任何臨床表現，不易及時發現。在本研究中就有48例藥物性肝損傷患者無任何臨床表現，數月后才在門診的常規體檢中被發現。③許多疾病可直接造成肝損害，如感染某些細菌、病毒等微生物；全身炎癥反應等情況下不易與藥物性肝損傷相區分，而恰恰是具有這些基礎疾病的患者更容易受到藥物副作用的影響。④有些患者同時服用多種藥物，不能判斷時由何種藥物引起。⑤使用目前認為無肝毒性的藥物如一些保健品及中草藥，無相關藥物毒副作用的資料可參考。總之，造成藥物性肝損傷診斷診斷率低的原因很多，臨床醫師應隨時警惕肝損傷的發生。

目前，我國診斷藥物性肝炎的常用指標有：①發病1～4周內有特殊用藥史。②發病初期可伴有發熱、皮疹、瘙癢等癥狀。③有肝實質細胞受損或肝內膽汁淤積的病理和臨床征象。④周圍血嗜酸粒細胞＞6%。⑤巨噬細胞或白細胞轉化試驗陽性（過敏反應性）。⑥甲-戊型肝炎病毒標志物陰性。⑦偶然再次給藥可再次發生肝損傷。以上如有第1條，再加上2～7條中任何兩條，結合臨床病理演變過程可診斷為急性藥物性肝病[4]。但在臨床中診斷藥物性肝損傷仍需量化的標準可循。目前國際上常用的標準有1993年，Danan根據國際共識意見，制訂了評價藥物性肝損傷因果關系的量化評分表，以及1997年Maria等提出的藥物性肝損傷的因果關系的簡易臨床量表，對發病時間、病程、藥物副作用的危險因素，伴隨用藥，排除其他因素如既往無肝損傷報道等方面各自量化評分，以期提高臨床診斷的可操作性。但臨床判斷藥物性肝損傷仍存在許多問題，需要不斷的改進診斷的標準。

本研究中發現ALT是藥物性肝損傷的較敏感指標。在臨床工作中，有不少患者在服用有肝毒性的藥物時，會出現血清丙氨酸轉氨酶（ALT）或結合膽紅素（CB）升高，超過正常范圍，但低于國際共識意見對肝損傷的臨床生化指標的界定值（高于正常范圍上限2倍以上）。這些患者一般都缺乏肝臟組織學檢查的證據，對這部分患者，尤其是需要長期使用某些藥物時，是否應該停藥或減量服藥的問題，常常令臨床醫師困惑。仍需對藥物性肝損傷進行長期大量的流行病學調查，并在臨床工作中不斷改進與完善藥物性肝損傷的診斷標準。

[1]Danan G,Benichon C.Causality assessment lf adverse reactious to drug-I.A novel method based on the conclusions of international consencus meeting:application to drug-induced liver injuries[J].J Clin Epidemiol,1993,46(11):1331-1336.

[2]Benichon C.Criteria of drug–induced liver disorder.Report of an international consensus meeting[J].J Hepatol,1990,11(2):272-276.

[3]潘國宗.主譯.胃腸急癥學[M].2版.北京:人民衛生出版社,1999:381-403.

[4]姚光弼.藥物性肝病[J].中華消化雜志,1999,19(5):339-342.