尿毒癥并發頭孢菌素腦病19例臨床觀察

張文吉 王建生

鄭州大學第二附屬醫院腎內科 鄭州 450014

尿毒癥是一種炎性反應狀態,需要長期進行透析治療,尿毒癥患者機體免疫力低下,感染占尿毒癥患者住院病因之首[1]。頭孢菌素因抗菌作用強、耐β-內酰胺酶、過敏反應少而廣泛應用于治療尿毒癥患者的感染。但尿毒癥患者對抗生素的吸收、分布、代謝與常人不同,導致血液中藥物或其代謝產物蓄積并發抗生素腦病,可造成患者出現神經精神癥狀,嚴重的可導致死亡,因此正確認識和處理抗生素腦病非常重要。現將我院2000-01～2010-12收治的19例尿毒癥并發頭孢菌素腦病患者回顧分析如下。染4例(21.1%),腹腔感染2例(10.5%),深靜脈置管感染1例(5.3%),術后預防性用藥1例(5.3%)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組男11例,女8例;平均年齡(54±10.2)歲。均符合慢性腎衰尿毒癥的診斷標準,Ccr＜30 mL/min,原發病為慢性腎小球腎炎9例,糖尿病腎病 5例,高血壓性腎病2例,藥物性腎損害2例,梗阻性腎病1例;非透析11例,維持性血液透析 5例,腹膜透析3例。

1.2 應用抗生素原因 肺部感染11例(57.9%),泌尿系感

1.3 抗生素種類及用法用量 均使用頭孢菌素抗感染,其中8例使用頭孢他啶(3～4 g/d),4例頭孢曲松(3～4 g/d),3例頭孢噻肟(3 g/d),3例頭孢哌酮舒巴坦(4 g/d),1例頭孢呋辛(3 g/d),均未合并使用其他抗生素。

1.4 臨床表現 19例患者均在使用藥物5～14 d后出現神經精神癥狀:胡言亂語、煩躁不安、幻聽、幻覺、譫妄、嗜睡、昏睡、肌陣攣、全身抽搐、癲樣發作。經神經內科醫師會診排除神經系統的定位體征。查血常規、電解質、肝功能、腎功能、血糖、血氣分析較發作前差異無統計學意義(P＞0.05)。19例均行顱腦CT檢查無急性病變,排除腦血管意外。

2 治療及轉歸

所有患者均立即停用頭孢菌素,對于抽搐者給予鎮靜治療,透析患者仍按原透析方案治療,原用的其他藥物如紅細胞生成素、鐵劑、葉酸、降壓等藥物均未改變,未應用脫水藥物或其他改善腦循環及代謝藥物。19例患者在24～72 h后癥狀減輕,約7 d后癥狀完全消失。

3 討論

尿毒癥患者免疫功能降低,易并發感染。頭孢菌素是廣譜強效抗生素,其2、3代中部分可以靜脈推注有利于控制液體入量,臨床上廣泛應用于尿毒癥合并感染時。頭孢菌素在機體內大部分以原形從腎臟排泄,尿毒癥患者腎小球濾過率明顯下降,排泄減少;同時肝臟代謝酶系受到抑制,從而影響藥物代謝[2],因此藥物的清除明顯減慢,血漿半衰期延長;同時,尿毒癥患者血腦屏障通透性改變,藥物容易進入中樞神經系統,最終使藥物在中樞神經系統內蓄積,特別是透析患者體內氧自由基增多及長期的微炎癥狀使血腦屏障對腦組織的保護作用下降,產生毒性[3],引起頭孢菌素腦病的發生。在動物實驗中頭孢菌素對大腦有激惹性,表現為反射亢進,意識障礙,惡心、嘔吐、頭痛、驚厥、癱瘓、大小便失禁、肌內痙攣及呼吸困難[4]。臨床上頭孢菌素引起腦病的機制可能是,頭孢菌素競爭性抑制中樞神經系統γ-氨基丁酸(GABA)作用[5],同時抑制中樞神經細胞Na+-K+-ATP酶使靜息膜電位降低,從而使神經系統興奮性升高出現腦病的癥狀。

尿毒癥引起的水潴留、電解質紊亂、代謝廢物蓄積和代謝性酸中毒等,對抗生素的吸收、分布和代謝產生影響,因此,為了達到預期療效、避免藥物蓄積引起的毒副作用,需要對尿毒癥患者的抗生素劑量進行調整。有學者[6]主張,對輕度、中度、重度腎功能損害者,抗生素的每日劑量分別減為正常量的2/3～1/2、1/2～1/5、1/5～1/10。本組病例中頭孢他啶導致中樞神經系統癥狀的病例最多,這可能與其高度依賴腎臟排泄有關,其腎臟排泄率＞90%,腎功能衰竭時的藥物清除半衰期(t1/2)由正常1.5～2.2 h延長至16～25 h。頭孢哌酮在尿毒癥患者半衰期(t1/2)從1.8 h延長至2.9 h,非腎清除率達0.8,故引起藥物性腦病很少,但其酶抑制劑舒巴坦幾乎完全腎臟排泄,應用于尿毒癥患者則會因腎清除嚴重下降引起蓄積中毒。頭孢曲松經肝腎雙通道排泄,但是尿毒癥影響肝酶功能,使肝臟對藥物分解代謝下降,加之患者存在不同程度的血漿蛋白水平下降使游離藥物濃度增加,均可能導致其在尿毒癥患者體內蓄積。由于尿毒癥患者常合并多種疾病,在使用抗生素過程中出現神經精神癥狀時應考慮藥物蓄積的可能,及時鑒別尿毒癥所致代謝性腦病、高血壓腦病及其他藥物所致的腦病,同時停用可疑藥物,有條件者應進行血藥濃度測定。在停藥及對癥處理后病情大多可以得到逆轉。病情嚴重者,應及時充分血透,有文獻報道某些透析清除率不夠的抗生素應聯合血液灌流治療,療效確切[7]。對于尿毒癥患者尤其是老年患者,應根據患者的年齡、感染程度、腎功能受損程度、藥代動力學特點調整抗生素劑量,以避免藥物蓄積引起嚴重不良反應。

[1]王質剛.血液凈化學[M].北京:科學技術出版社,2003:2 161.

[2]王海燕.腎臟病學[M].第 3版.北京:人民衛生出版社,2008:2 180-2 190.

[3]王艷莉,陳金成,李寬.維持型血液透析患者藥物性腦病 27例臨床分析[J].中國實用神經疾病雜志,2010,13(11):封三.

[4]張憲安.實用藥源性疾病[M].北京:中國醫藥科技出版社,1997:304;306;315.

[5]Sugimato M,Uchida I,Mashimo T,et al.Evidence for the involvoment of GABA(A)receptor blockade in convulsions induced by cephalosporins[J].Neuropharmacolopy,2003,45:304-314.

[6]戴自英.實用抗菌藥物學[M].上海:上海科技出版杜,1992:88.

[7]何長民,張訓.腎臟替代治療學[M].上海:上海科技文獻出版社,1999:193-198.