全反式維甲酸聯合高三尖杉酯堿治療急性早幼粒細胞白血病的臨床研究

宋 奎,許曉軍,黃貴年,郭子文,何慧清,林淑華,任志娟,黎偉超,邱大發,劉啟發

(1.南方醫科大學南方醫院血液科,廣東廣州,510515;2.廣東省中山市人民醫院血液科,廣東中山,528403)

急性早幼粒細胞性白血病(APL)是一類異常的早幼粒細胞占主導的特殊類型急性髓系白血病(AML),具有t(15;17)(q22;q12)異常核型。國外報道其發生率占AML的5%～8%,而在我國較為常見,約占全部AML的12%～23%[1-2]。通過使用全反式維甲酸(ATRA)和蒽環類為基礎的化療來誘導和鞏固治療,以及ATRA為基礎的維持治療可使大多數患者獲得治愈可能性。AT RA和蒽環類為基礎的化療可作為標準誘導治療,取得較高的有效率,可達到90%～95%CR率。柔紅霉素或依達吡星可作為單藥誘導獲得55%～88%完全緩解(CR)率[3-4]。但是最近文獻報道仍有約25%的患者治療失敗,主要原因為早期死亡和復發。APL患者多見出血傾向,這是由于凝血被廣泛激活和纖維蛋白溶解亢進等所致。APL起病時多表現為臨床急癥,早期死亡是APL治療失敗的主要原因。嚴重出血導致發達國家APL初診患者早期病死率為5%～10%,而在不發達地區其早期病死率達到了20%～30%。由于早期死亡的高風險性(10%～20%)和疾病可能的高治愈率(>80%),這都說明了早期快速診斷和迅速對疾病相關的嚴重出血進行特殊治療的重要性;因為成人APL是最有治愈可能的急性白血病。高三尖杉酯堿(HHT)是一種價格低廉的細胞毒藥物,已廣泛應用于APL的治療。本研究采用ATRA和HHT聯合治療初發APL75例,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2001年l月～2009年12月入住本院的APL新發病例75例,均符合張之南主編《血液病診斷及療效標準》[5]。其中36例行聚合酶鏈式反應(PCR)檢查PML/RARa融合基因,均為陽性?；颊咭话闩R床特征見表1。根據國外APL分度標準[6-7]及患者初診時外周血WBC計數和血小板計數,將患者分為低危組9例(WBC≤10×109/L,BPC>40×109/L);中危組42例(WBC≤10×109/L,BPC≤40×109/L);高危組24例(WBC≥10×109/L,而不論BPC水平)。

1.2 治療方法

患者一經確診即給予ATRA(40～60 mg/d)口服治療,當出現WBC>20×109/L,予加用HHT(2 mg/d),并監測血常規,若WBC<10×109/L,予停用HHT。同時預防性應用保肝類藥物。符合DIC診斷者,加用肝素100 mg持續24 h靜脈滴注,同時輸注血小板懸液及新鮮血漿。CR后予化療、ATRA、三氧化二砷序貫鞏固強化治療。化療方案選用吡喃阿霉素加阿糖胞苷、三尖杉酯堿加阿糖胞苷或米托蒽醌加阿糖胞苷等方案序貫應用。療程持續3個循環。維持治療階段采用ATRA(40 mg/d)間斷口服治療。患者如持續CR3年且PML/RARa融合基因陰性可停止治療。CR后常規行鞘內注射,預防中樞神經系統白血病。

1.3 療效評判標準

根據張之南主編的《血液病診斷及療效標準》進行評價。

2 結 果

如表1所示,53例(70.7%)患者在初診時出現凝血功能異常的實驗室證據(FIB<150 mg/dL和FDP>40 pg/mL)[6]。36例患者在初診時進行了分子生物學檢查,且這些患者骨髓細胞中PML/RARa融合基因均為陽性。共有58例患者獲得了CR,CR率為77.3%;其中11例患者出現復發,復發率為19.0%。誘導緩解治療期病死率為22.6%(n=17)。這17例死亡患者的中位隨訪時間為5.1(0～17)d。診斷后第1個15 d病死率為94.1%(n=16),中位隨訪時間為4.3(0～12)d。死亡原因分別為出血(n=8),維甲酸綜合征(n=3),出血和感染(n=5),未明原因(n=1)。鞏固治療和維持治療階段死亡人數分別為2和3例。所有患者中位生存時間為2378 d,Kaplan-Meier曲線生存率分析表明,患者預期3年總生存(OS)率為71.5%(圖1),3年無事件生存(EFS)率為61.0%,獲得CR的患者,其3年EFS率為78.9%(圖2)。24例患者初診時白細胞計數超過10×109/L,被歸為高危組;42例患者歸為中危組,另外9例患者歸為低危組。低危組中4例(44.4%)患者出現DIC,另外中、高危組各有29例(69.0%)和20例(83.3%)出現DIC。低、中、高危組誘導治療病死率分別為5.9%(n=1)、52.9%(n=9)和 41.2%(n=7)。OS率在低、中、高危組分別為 77.7%、76.2%和54.2%。

3 討 論

當前,APL治療最主要的困難在于如何降低復發率和延長CR的持續時間。自AT RA和細胞毒性化療藥物的聯合應用以來,APL的CR率提升到90%～9 5%,5年DFS亦達到74%[8]。近年來,蒽環類藥物為基礎的方案聯合ATRA治療被認為是APL誘導緩解治療的標準方案。歐洲的APL研究組和意大利的GIMEMA研究組的兩大臨床研究表明,同時應用ATRA和化療可取得最佳療效[9-10]。通過ATRA和化療聯合方案,歐洲組、意大利組和日本組分別取得了91%、95%和89%的CR率[10-12]。西班牙PETHEMA研究組在上述方案基礎上改善設計了LPA 96方案,取得了較高的分子緩解率、無瘤生存(DFS)率、OS率,以及較低的治療相關毒性[7]。在123名患者中109例取得CR,12例死于早期并發癥,余下2例出現耐藥現象。預期2年OS和EFS率分別為82%和79%[7]。Fenaux等比較了AT RA與化療序貫治療和ATRA聯合化療治療2種誘導方案,結果發現CR率相似,但2年的復發率在持續化療維持患者中為11%,在未行化療維持的患者為27%。2年預期EFS率在ATRA聯合化療組中為84%,而在ATRA與化療序貫治療組中僅為77%[11]。歐洲APL研究組證實,早期化療聯合AT RA誘導和持續化療聯合間斷AT RA的維持治療可減少APL患者的復發率,其生存率明顯優于用持續化療作維持治療的患者[13]。HHT是國內首先從植物中提取、合成并廣泛用于臨床的有效抗白血病藥物,對處于不同增殖周期的白血病細胞均有不同程度的細胞毒作用[14]。其具有藥物不良反應少、藥源廣泛、價格低廉,非常適合國人使用,值得臨床推廣。聯合應用ATRA及HHT有較高的CR率,并能減輕維甲酸綜合征和高白細胞綜合征等嚴重毒副作用。對早期降低患者病死率,提高患者預期生存率方面有著較好作用。

表1 臨床和實驗室特征

圖1 APL患者的OS

圖2 APL患者的EFS

作者回顧性分析了本院近年來75例APL患者資料。其中高危患者占 32.0%,顯著高于PETHEMA和GIMEMA研究組報道的22.6%,與Serefhanoglu等報道的34.7%相似[2]。DIC的實驗室證據和早期死亡事件在高危組發生率較為常見,分別為83.3%和29.2%(表1)。在這75例APL患者的生存分析中,22.7%死于誘導治療期,以高危組發生率較高,達29.2%;死亡原因主要為出血(47.1%)。延遲的診斷是APL患者在誘導治療前已出現危及生命的出血的重要原因,這可能與患者首診醫院大多為基層醫療機構、專業知識相對缺乏,以及對白血病缺乏診治經驗有關。這部分患者的中位隨訪時間為5.1(0～17)d。其中前 15 d的死亡人數為16例(94.1%),平均生存天數為4.3(0～12)d。誘導緩解、鞏固強化和維持治療期病死率分別為22.7%、2.7%和4.1%(見表1)。本研究中,經誘導治療后存活的所有生存患者均取得血液學緩解,緩解率為77.3%。5例患者在鞏固治療期復發,5例患者在維持治療期復發,另外1例患者在停止維持治療后復發。低、中、高危組各有4例(44.4%)、29例(69.0%)和20例(83.3%)患者出現DIC,DIC發生率均明顯高出Serefhanoglu等[2]報道。低、高危組和總誘導治療病死率分別為5.9%(n=1)、41.2%(n=7)和 22.7%(n=17),與Serefhanoglu等報道比較明顯偏低?？偵媛试诘?、中、高危組分別為77.7%、76.2%和54.2%,亦明顯高于Serefhanoglu等報道[2]?；颊哳A期3年OS率為71.5%(圖1)。對于獲得CR的患者,3年的EFS為78.9%(圖2),均高于Serefhanoglu等[2]報道。

早期死亡是APL治療失敗的最為重要的因素,大約占新診斷APL患者的21.3%。導致早期死亡的最常見原因是嚴重的顱內和肺部出血。Serna等研究證實中樞神經系統和肺部是發生致死性出血的最主要部位;盡管有較強的輸血等支持治療,50%的死亡事件均發生在治療的第1周內。APL患者治療前因出血所導致的早期死亡與初診時高白細胞計數、延遲的診斷和治療有關[15]。與一些臨床研究相比,本研究提示患者APL的預后與其他一些ATRA聯合化療等研究方案報道相似。綜上所述,本結果提示,APL患者需要快速的診斷和更好的支持治療。

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