全反式維甲酸聯(lián)合高三尖杉酯堿治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床研究

宋 奎,許曉軍,黃貴年,郭子文,何慧清,林淑華,任志娟,黎偉超,邱大發(fā),劉啟發(fā)

(1.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科,廣東廣州,510515;2.廣東省中山市人民醫(yī)院血液科,廣東中山,528403)

急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)是一類異常的早幼粒細(xì)胞占主導(dǎo)的特殊類型急性髓系白血病(AML),具有t(15;17)(q22;q12)異常核型。國外報(bào)道其發(fā)生率占AML的5%～8%,而在我國較為常見,約占全部AML的12%～23%[1-2]。通過使用全反式維甲酸(ATRA)和蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療來誘導(dǎo)和鞏固治療,以及ATRA為基礎(chǔ)的維持治療可使大多數(shù)患者獲得治愈可能性。AT RA和蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療可作為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療,取得較高的有效率,可達(dá)到90%～95%CR率。柔紅霉素或依達(dá)吡星可作為單藥誘導(dǎo)獲得55%～88%完全緩解(CR)率[3-4]。但是最近文獻(xiàn)報(bào)道仍有約25%的患者治療失敗,主要原因?yàn)樵缙谒劳龊蛷?fù)發(fā)。APL患者多見出血傾向,這是由于凝血被廣泛激活和纖維蛋白溶解亢進(jìn)等所致。APL起病時(shí)多表現(xiàn)為臨床急癥,早期死亡是APL治療失敗的主要原因。嚴(yán)重出血導(dǎo)致發(fā)達(dá)國家APL初診患者早期病死率為5%～10%,而在不發(fā)達(dá)地區(qū)其早期病死率達(dá)到了20%～30%。由于早期死亡的高風(fēng)險(xiǎn)性(10%～20%)和疾病可能的高治愈率(>80%),這都說明了早期快速診斷和迅速對(duì)疾病相關(guān)的嚴(yán)重出血進(jìn)行特殊治療的重要性;因?yàn)槌扇薃PL是最有治愈可能的急性白血病。高三尖杉酯堿(HHT)是一種價(jià)格低廉的細(xì)胞毒藥物,已廣泛應(yīng)用于APL的治療。本研究采用ATRA和HHT聯(lián)合治療初發(fā)APL75例,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2001年l月～2009年12月入住本院的APL新發(fā)病例75例,均符合張之南主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]。其中36例行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢查PML/RARa融合基因,均為陽性。患者一般臨床特征見表1。根據(jù)國外APL分度標(biāo)準(zhǔn)[6-7]及患者初診時(shí)外周血WBC計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù),將患者分為低危組9例(WBC≤10×109/L,BPC>40×109/L);中危組42例(WBC≤10×109/L,BPC≤40×109/L);高危組24例(WBC≥10×109/L,而不論BPC水平)。

1.2 治療方法

患者一經(jīng)確診即給予ATRA(40～60 mg/d)口服治療,當(dāng)出現(xiàn)WBC>20×109/L,予加用HHT(2 mg/d),并監(jiān)測(cè)血常規(guī),若WBC<10×109/L,予停用HHT。同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用保肝類藥物。符合DIC診斷者,加用肝素100 mg持續(xù)24 h靜脈滴注,同時(shí)輸注血小板懸液及新鮮血漿。CR后予化療、ATRA、三氧化二砷序貫鞏固強(qiáng)化治療。化療方案選用吡喃阿霉素加阿糖胞苷、三尖杉酯堿加阿糖胞苷或米托蒽醌加阿糖胞苷等方案序貫應(yīng)用。療程持續(xù)3個(gè)循環(huán)。維持治療階段采用ATRA(40 mg/d)間斷口服治療。患者如持續(xù)CR3年且PML/RARa融合基因陰性可停止治療。CR后常規(guī)行鞘內(nèi)注射,預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

1.3 療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

如表1所示,53例(70.7%)患者在初診時(shí)出現(xiàn)凝血功能異常的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)(FIB<150 mg/dL和FDP>40 pg/mL)[6]。36例患者在初診時(shí)進(jìn)行了分子生物學(xué)檢查,且這些患者骨髓細(xì)胞中PML/RARa融合基因均為陽性。共有58例患者獲得了CR,CR率為77.3%;其中11例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為19.0%。誘導(dǎo)緩解治療期病死率為22.6%(n=17)。這17例死亡患者的中位隨訪時(shí)間為5.1(0～17)d。診斷后第1個(gè)15 d病死率為94.1%(n=16),中位隨訪時(shí)間為4.3(0～12)d。死亡原因分別為出血(n=8),維甲酸綜合征(n=3),出血和感染(n=5),未明原因(n=1)。鞏固治療和維持治療階段死亡人數(shù)分別為2和3例。所有患者中位生存時(shí)間為2378 d,Kaplan-Meier曲線生存率分析表明,患者預(yù)期3年總生存(OS)率為71.5%(圖1),3年無事件生存(EFS)率為61.0%,獲得CR的患者,其3年EFS率為78.9%(圖2)。24例患者初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過10×109/L,被歸為高危組;42例患者歸為中危組,另外9例患者歸為低危組。低危組中4例(44.4%)患者出現(xiàn)DIC,另外中、高危組各有29例(69.0%)和20例(83.3%)出現(xiàn)DIC。低、中、高危組誘導(dǎo)治療病死率分別為5.9%(n=1)、52.9%(n=9)和 41.2%(n=7)。OS率在低、中、高危組分別為 77.7%、76.2%和54.2%。

3 討 論

當(dāng)前,APL治療最主要的困難在于如何降低復(fù)發(fā)率和延長CR的持續(xù)時(shí)間。自AT RA和細(xì)胞毒性化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用以來,APL的CR率提升到90%～9 5%,5年DFS亦達(dá)到74%[8]。近年來,蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的方案聯(lián)合ATRA治療被認(rèn)為是APL誘導(dǎo)緩解治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。歐洲的APL研究組和意大利的GIMEMA研究組的兩大臨床研究表明,同時(shí)應(yīng)用ATRA和化療可取得最佳療效[9-10]。通過ATRA和化療聯(lián)合方案,歐洲組、意大利組和日本組分別取得了91%、95%和89%的CR率[10-12]。西班牙PETHEMA研究組在上述方案基礎(chǔ)上改善設(shè)計(jì)了LPA 96方案,取得了較高的分子緩解率、無瘤生存(DFS)率、OS率,以及較低的治療相關(guān)毒性[7]。在123名患者中109例取得CR,12例死于早期并發(fā)癥,余下2例出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。預(yù)期2年OS和EFS率分別為82%和79%[7]。Fenaux等比較了AT RA與化療序貫治療和ATRA聯(lián)合化療治療2種誘導(dǎo)方案,結(jié)果發(fā)現(xiàn)CR率相似,但2年的復(fù)發(fā)率在持續(xù)化療維持患者中為11%,在未行化療維持的患者為27%。2年預(yù)期EFS率在ATRA聯(lián)合化療組中為84%,而在ATRA與化療序貫治療組中僅為77%[11]。歐洲APL研究組證實(shí),早期化療聯(lián)合AT RA誘導(dǎo)和持續(xù)化療聯(lián)合間斷AT RA的維持治療可減少APL患者的復(fù)發(fā)率,其生存率明顯優(yōu)于用持續(xù)化療作維持治療的患者[13]。HHT是國內(nèi)首先從植物中提取、合成并廣泛用于臨床的有效抗白血病藥物,對(duì)處于不同增殖周期的白血病細(xì)胞均有不同程度的細(xì)胞毒作用[14]。其具有藥物不良反應(yīng)少、藥源廣泛、價(jià)格低廉,非常適合國人使用,值得臨床推廣。聯(lián)合應(yīng)用ATRA及HHT有較高的CR率,并能減輕維甲酸綜合征和高白細(xì)胞綜合征等嚴(yán)重毒副作用。對(duì)早期降低患者病死率,提高患者預(yù)期生存率方面有著較好作用。

表1 臨床和實(shí)驗(yàn)室特征

圖1 APL患者的OS

圖2 APL患者的EFS

作者回顧性分析了本院近年來75例APL患者資料。其中高危患者占 32.0%,顯著高于PETHEMA和GIMEMA研究組報(bào)道的22.6%,與Serefhanoglu等報(bào)道的34.7%相似[2]。DIC的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)和早期死亡事件在高危組發(fā)生率較為常見,分別為83.3%和29.2%(表1)。在這75例APL患者的生存分析中,22.7%死于誘導(dǎo)治療期,以高危組發(fā)生率較高,達(dá)29.2%;死亡原因主要為出血(47.1%)。延遲的診斷是APL患者在誘導(dǎo)治療前已出現(xiàn)危及生命的出血的重要原因,這可能與患者首診醫(yī)院大多為基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)、專業(yè)知識(shí)相對(duì)缺乏,以及對(duì)白血病缺乏診治經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。這部分患者的中位隨訪時(shí)間為5.1(0～17)d。其中前 15 d的死亡人數(shù)為16例(94.1%),平均生存天數(shù)為4.3(0～12)d。誘導(dǎo)緩解、鞏固強(qiáng)化和維持治療期病死率分別為22.7%、2.7%和4.1%(見表1)。本研究中,經(jīng)誘導(dǎo)治療后存活的所有生存患者均取得血液學(xué)緩解,緩解率為77.3%。5例患者在鞏固治療期復(fù)發(fā),5例患者在維持治療期復(fù)發(fā),另外1例患者在停止維持治療后復(fù)發(fā)。低、中、高危組各有4例(44.4%)、29例(69.0%)和20例(83.3%)患者出現(xiàn)DIC,DIC發(fā)生率均明顯高出Serefhanoglu等[2]報(bào)道。低、高危組和總誘導(dǎo)治療病死率分別為5.9%(n=1)、41.2%(n=7)和 22.7%(n=17),與Serefhanoglu等報(bào)道比較明顯偏低。總生存率在低、中、高危組分別為77.7%、76.2%和54.2%,亦明顯高于Serefhanoglu等報(bào)道[2]。患者預(yù)期3年OS率為71.5%(圖1)。對(duì)于獲得CR的患者,3年的EFS為78.9%(圖2),均高于Serefhanoglu等[2]報(bào)道。

早期死亡是APL治療失敗的最為重要的因素,大約占新診斷APL患者的21.3%。導(dǎo)致早期死亡的最常見原因是嚴(yán)重的顱內(nèi)和肺部出血。Serna等研究證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺部是發(fā)生致死性出血的最主要部位;盡管有較強(qiáng)的輸血等支持治療,50%的死亡事件均發(fā)生在治療的第1周內(nèi)。APL患者治療前因出血所導(dǎo)致的早期死亡與初診時(shí)高白細(xì)胞計(jì)數(shù)、延遲的診斷和治療有關(guān)[15]。與一些臨床研究相比,本研究提示患者APL的預(yù)后與其他一些ATRA聯(lián)合化療等研究方案報(bào)道相似。綜上所述,本結(jié)果提示,APL患者需要快速的診斷和更好的支持治療。

[1] 馬軍.白血病[M].北京:北京大學(xué)出版社,2007:24.

[2] Serefhanoglu S,Buyukasik Y,Goker H,et al.Clinical features and outcomes of 49 Turkish patients with acute promyelocytic leukemia who received ATRA and anthracyclines(PETHEMA protocol)therapy[J].Leuk Res,2010,34(12):e317.

[3] Sanz M A,Martín G,Lo Coco F.Choice of chemotherapy in induction,consolidation and maintenance in acute promyelocytic leukaemia[J].Best Pract Res Clin Haematol,2003,16(3):433.

[4] Tallman M S,Nabhan C,Feusner J H,et al.Acute promyelocytic leukemia:evolving therapeutic strategies[J].Blood,2002,99(3):759.

[5] 張之南,沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].第 3版.北京:科學(xué)出版社,2007:106.

[6] Jácomo R H,Melo R A,Souto F R,et al.Clinical features and outcomes of 134 Brazilians with acute promyelocytic leukemia who received ATRA and anthracyclines[J].Haematologica,2007,92(10):1431.

[7] Sanz M A,M artín G,Rayón C,et al.A modified AIDA protocol with anthracycline-based consolidation results in high antileukemic efficacy and reduced toxicity in newly diagnosed PML/RA Ralpha-positive acute promyelocytic leukemia[J].PETHEMA group Blood,1999,94(9):3015.

[8] Dai C W,Zhang G S,Shen J K,et al.Use of all-trans retinoic acidin combination with arsenic trioxide for remission induction in patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia and for consolidation/maintenance in CR patients[J].Acta Haematol,2009,121(1):1.

[9] Avvisati G,Petti M C,Lo-Coco F,et al.Induction therapy with idarubicin alone significantly influences event-free survival duration in patients with newly diagnosed hypergranular acute promyelocytic leukemia:final results of the GIMEMA randomized study LAP 0389 with 7 years of minimal followup[J].Blood,2002,100(9):3141.

[10] Mandelli F,Diverio D,Avvisati G,et al.Molecular remission in PML/RAR alpha-positiveacutepromyelocytic leukemia by combined all-trans retinoic acid and idarubicin(AIDA)therapy.Gruppo Italiano-M alattie Ematologiche Maligne dell′Adulto and Associazione Italiana di Ematologiaed Oncologia Pediatrica Cooperative Groups[J].Blood,1997,90(3):1014.

[11] Fenaux P,Le Deley M C,Castaigne S,et al.Effect of all transretinoic acid in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia.Results of a multicenter randomized trial.European APL 91 Group[J].Blood,1993,82(11):3241.

[12] Kanamaru A,Takemoto Y,Tanimoto M,et al.All-trans retinoic acid for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia.Japan Adult Leukemia Study Group[J].Blood,1995,85(5):1202.

[13] Fenaux P,Chastang C,Chevret S,et al.A randomized comparison of AT RA followed by chemotherapy and AT RA plus chemotherapy,and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia.The European APL Group[J].Blood,1999,94(4):1192.

[14] 林武強(qiáng),鄭合勇.全反式維甲酸、三氧化二砷聯(lián)合高三尖杉酯堿化療治療急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床分析[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2009,4(24):153.

[15] de la Serna J,Montesinos P,Vellenga E,et al.Causes and prognostic factors of remission induction failure in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and idarubicin[J].Blood,2008,111(7):3395.