重組人血管內抑制素微量輸液泵持續輸注治療惡性腫瘤臨床療效觀察

曾建倫,彭濟勇,江 亮,湯江林,李 艷,魯志兵,占志強,徐新顏,朱澤文,溫瑩浩

(江西省萍鄉市人民醫院腫瘤科,江西萍鄉,337000)

惡性腫瘤是嚴重危害人民生命、健康的常見多發病,我國每年癌癥發病人數約160萬。惡性腫瘤正在超過心腦血管疾病,居人類致死原因的首位。為此,惡性腫瘤的防治與研究已經成為全世界科學家最為關注的課題之一。分子靶向治療(molecular targeting therapy)是針對癌細胞或是癌癥組織之微環境特殊的分子異常所發展出來的藥物,其發展可以說是近年來腫瘤治療學最重要的進展之一。重組人血管內皮抑制素注射液(Endostar,YH-16,恩度)是我國學者自主創新研發的新型人血管內皮抑制素。實驗研究表明,恩度能夠特異性強烈抑制血管內皮細胞增殖和腫瘤生長,Ⅰ、Ⅱ期臨床研究結果證實該藥單藥應用安全性好,Ⅲ期臨床研究中恩度與NP方案聯合治療晚期非小細胞肺癌的生存時間并改善生活質量,因此,已獲準作為全球同類產品的第一個成功上市。同時,恩度已被2006年 NCCN、NSCLC臨床實踐指南(中國版)推薦為一線治療藥物。

本院自2006年9月臨床應用恩度以來,在非小細胞肺癌及其他惡性腫瘤的治療中取得了較好的臨床療效。本研究通過微量輸液泵持續輸注恩度360 h,觀察其臨床療效,為恩度的臨床應用開辟了一條新的臨床途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年9月～2010年1月期間本院收治的37例晚期惡性腫瘤患者,其中男26例,女11例,年齡28～86歲,中位年齡54歲,均經病理組織和/或細胞學檢查確診,為Ⅲ、Ⅳ期惡性實體瘤患者,其中包括非小細胞肺癌20例,小細胞肺癌1例,原發性肝癌2例,大腸癌并肝或肺轉移12例,頭頸部轉移性鱗癌1例,乳腺癌術后復發并肺轉移1例。既往均接受過手術、放療、一種或多種方案的聯合化療,但出現病情進展,Karnofsky評分≥60分,具有CT或MRI可測量的客觀病灶,血常規、肝、腎功能及心臟功能基本正常,預期生存期≥12周。所有患者均自愿接受恩度治療,并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

全部病例隨機分為2組,實驗組16例,其中非小細胞肺癌9例,大腸癌并肝或肺轉移6例,乳腺癌術后復發并肺轉移1例,微量輸液泵持續輸注恩度360 h聯合化療,恩度(山東煙臺先聲麥得津生物工程有限公司生產,國藥準字S20050088)劑量為135 mg,加入3個微量輸液泵中持續輸注(DDB-Ⅰ型微電腦電動注藥泵,愛普科學儀器(江蘇)有限公司生產,產品標準號:YZB/準0584-2006;總容量300 mL,滴注速度為2 mL/h,相當于恩度0.375 mg/h);滴注時給予既往未使用的或與既往治療無交叉耐藥的化療藥物,采用常規劑量和偏低劑量。其中聯合紫杉醇為主方案1例,聯合多西紫杉醇為主方案6例,聯合長春瑞濱為主方案3例,聯合吉西他濱為主方案1例,聯合奧沙利鉑為主的FolFox4方案2例,聯合伊立替康為主的FOLFIRI方案3例。

對照組21例,其中非小細胞肺11例,小細胞肺癌1例,原發性肝癌 2例,大腸癌6例,頭頸部轉移性鱗癌1例,采用恩度常規給藥加常規化療藥物聯合治療,其中恩度劑量為7.5 mg/m2,一般為15 mg/次,加入生理鹽水500 mL中緩慢靜脈滴注,第1～14天。滴注時給予既往未使用的或與既往治療無交叉耐藥的化療藥物,采用常規劑量和偏低劑量。其中聯合紫杉醇為主方案9例,聯合多西紫杉醇為主方案2例,聯合奧沙利鉑為主的FolFox4方案3例,聯合伊立替康為主的FolFIRI方案3例,聯合阿霉素、氟脲嘧啶為主方案2例,聯合足葉乙甙為主方案的2例。

2組病例人口統計學和基線評估基本一致,具有可比性。21 d為1個周期,治療1周期后評價毒性反應,2周期后評價療效。

1.3 療效及毒性評價標準

對于近期客觀療效,按照RECIST 1.0標準評價,分為完全緩解(CR),部分緩解(PR),穩定(SD)和疾病進展(PD),以CR+PR為有效率(RR),以CR+PD+SD為疾病控制率(DCR)。生活質量(QOL)參考 Karnofsky評分(KPS)變化,以治療后KPS增加≥10為QOL改善,變化<10分為QOL穩定,減少≥10分為QOL降低。對于藥物毒性,按照NCI CTC 3.0版的分級標準評價,分為0～5級。

2 結 果

37例患者中可評價療效的有35例:其中1例因短期內疾病和迅速進展而放棄治療,1例因經濟原因只進行1周期的治療(均為對照組病例),實驗組無出組病例;其他35例患者均完成了至少2周期的治療。

2.1 2組療效比較

在實驗組16例可評價病例中治療2～4周期后及對照組19例治療2周期后療效見表1,可見實驗組的有效率明顯高于對照組。對照組中,可評價的10例NSCLC患者中,PR 1例,SD 7例,PD 2例,而其他9例惡性腫瘤患者中,PR 2例,SD 5例,PD 2例。實驗組中,可評價的 9例NSCLC患者中,PR 3例,SD 4例,PD 2例,其他7例惡性腫瘤患者中,CR 1例,PR 6例。

表1 兩組治療效果比較(例)

2.2 生活質量評價

實驗組16例可評價療效的患者中,有10例(62.5%)QOL改善,4例(25.0%)QOL穩定,有2例(12.5%)QOL下降。對照組19例可評價療效的患者中,有9例(56.3%)QOL改善,8例(42.1%)QOL穩定,僅有2例(10.5%)QOL下降。2組對生活質量的改善情況相當。

2.3 安全性評價

37例患者治療過程中,出現毒性反應包括白細胞下降5例,血小板下降1例,惡心/嘔吐22例以及腹瀉6例。有2例在治療中出現輕度血壓升高,但停藥后恢復正常。有1例患者輸注恩度時出現寒戰,繼而出現發熱,予以非那根針劑治療,并暫時停止輸注恩度,病情緩解,兩組出現不良反應情況無差異。見表2。

表2 不良事件(SS)評估(例)

3 討 論

1971年Folkman教授首先提出“腫瘤生長依賴于新生血管形成”的觀點,奠定了控制腫瘤生長新的理論基礎。通過抑制新生血管達到控制腫瘤的目的,30年來一直是腫瘤界努力的方面[1]。

血管內皮抑素(Endostatin),最初是從小鼠的成血管細胞瘤培養液中分離提純得到的一種內源性糖蛋白,它與細胞外基質膠原Ⅹ.Ⅶ的羧基本端具有同源性,具有強效和選擇性抗血管生成作用。多年研究表明,血管內皮抑制素通過特異性作用于新生血管的內皮細胞并抑制內皮細胞遷移,同時誘導其凋亡,從而直接發揮抗血管生成作用;還可通過調節腫瘤細胞表面血管內皮生長因素(VEGF)的表達及蛋白水解酶的活性,多靶點地發揮抗血管生成作用,間接導致腫瘤休眠或退縮[2]。我國學者羅永章等自立創新,生產出了新型重組人血管內抑制素(恩度),與美國Folkman實驗室和Ebtremed公司生產的血管內皮抑制相比,具有以下特點:①在母體的N端添加了9個氨基酸殘基序列,使半衰期延長,明顯提高了生物活性(藥效)和穩定性;②創造性地解決了純化和復性技術,得率高,純度超過了99%;③采用了大腸桿菌作為表達體系,可以實現在規模工業化公斤級發酵生產;④成本低、產品構象均勻,質量穩定可靠。

Gompertzian定律主要內容有:①化療后腫瘤體積縮小的速度與腫瘤再生長速度成正比。②化療前腫瘤負荷越小,對數殺傷作用越強。③如果細胞未被完全消滅,則腫瘤組織生長回原來大小的速度也越快,即殘留腫瘤細胞生長速度也越快。由于大多數快速再增殖的腫瘤細胞通過鄰近的腫瘤血管獲得氧氣和養料,因此,在化療間隙期,給予抗新生血管藥,可以在腫瘤細胞快速增殖期引起“剎車”的作用。當抗新生血管藥對化療間隙期腫瘤細胞再增殖的抑制作用減弱時,我們進入第二周期的化療用藥。而抗新生血管藥物增強化療藥物的抗血管作用;很多抗腫瘤的化療藥物既可以直接抑制腫瘤的生長,又可破壞或抑制腫瘤新生血管的生成,因而,聯合抗新生血管治療進一步提高療效。放/化療聯合抗血管生成就是利用血管生成抑制劑來阻止放/化療引起的內皮細胞再生,最大程度提高化療療效,減少腫瘤放/化療后的復發率[3]。

Akt也稱蛋白激酶B,是一種癌基因,在許多腫瘤中Akt磷酸化后被活化,活化的Akt能抑制凋亡,加速化療藥物耐藥[4]。抗血管生成可抑制放化療引起的Akt磷酸化,在一定程度上恢復腫瘤對放化療的敏感性。導致:①腫瘤血管正常化,為之后的放化療提供一個更為有利的生理狀態;②使內皮細胞對放化療重新獲得敏感性[5]。血管生成抑制劑沒有細胞毒作用,因此,其最大耐受劑量不代表其最佳治療劑量。經內皮抑素治療的腫瘤患者,正電子發射體層顯像分析發現在低劑量時表現為腫瘤血流量的增加,而在中等劑量時表現為血流量減少[6]。

Mancuso等最近發表的研究表明:停用VEGF抑制劑后,腫瘤內血管可以迅速重新生長。該研究中,研究者應用 VEGFR抑制劑AG.013736或AG.028262處理接種Lewis肺癌瘤株的小鼠,結果發現7 d后腫瘤內血管發生巨大的變化,包括新生血管形成停止,大部分(50%～60%)血管消失,剩余血管正常化等,但血管基底膜及血管外膜細胞得以保留。停用VEGF抑制劑7 d后,腫瘤再次完全血管化。同時,該研究也發現保留的血管基底膜及血管外膜細胞是停用VEGF抑制劑后腫瘤血管能夠迅速再生長的基礎,因此,研究者認為在抗VEGF治療的同時,破壞腫瘤血管基底膜及外膜細胞,可以減少血管再生長的潛力,血管基底膜及外膜細胞是的重要的抗腫瘤治療靶點[7]。

基于以上幾個方面的理論依據,作者設計了將重組人血管內皮抑素(恩度)進行持續給藥,聯合化療,以期能讓患者獲得更好的臨床受益。從本組實驗組的16例病例的臨床療效評價可以看出:實驗組的有效率和疾病控制率均高于對照組。特別值得一提的是,實驗組有1例獲得完全緩解(CR)的病人:該病友,女性,44歲,診斷為直腸癌術后并肝轉移,肝臟CT提示肝臟多發轉移病灶,CEA持續增高,最高值為143 ng/mL。予以伊立替康+卡培他濱聯合化療+重組人血管內皮抑素(恩度)持續微量泵輸 360 h,每21 d重復,治療4周期后復查肝臟CT,肝臟轉移病灶消失,復查CEA提示:正常。臨床療效評估為完全緩解(CR),后間斷口服卡培他濱維持治療。

綜上所述,恩度與化療藥物聯合使用可以改善和穩定多種晚期惡性腫瘤患者的生存質量,與部分化療藥物具有協調作用,其毒性低、安全性好。微量輸液泵持續輸注重組人血管內皮抑素360 h,為重組人血管內皮抑素(恩度)的臨床應用開辟了一條新的臨床途徑,其臨床有效率高于常規給藥方案,值得臨床推廣應用和深入觀察。

[1] 顧穎,盧慧宇,江愛桂,等.重組人血管內皮抑制素聯合GP方案治療晚期非小細胞肺癌臨床研究[J].實用臨床醫藥雜志,2010,14(9):86.

[2] Folkman J.M tiangionenesis in cancer therapy endostatin and its mechanisms of cution[J].Expt cell Res,2006,312(5):594.

[3] 歐陽金陵,金風.奧沙利鉑及拓撲替康聯合治療中晚期鼻咽癌[J].貴陽醫學院學報,2003,28(2):161.

[4] Wendel H G,De Stanchina E,Fridman J S,et al.Survival signalling by Akt an d elF4E in oncogenesis and cancer therapy[J].Nature,2004,428(6980):332.

[5] Huber P E,Bischof M,Jenne J,et al.T rimodal cancer treatment:beneficial efects of combined antiangiogenesis,radiation,and chemothera Y[J].Cancer Res,2005,65(9):3643.

[6] Herbst R S,Mullani N A,Davis D W,et al.Development of biologic markers of response and assessment of antiangiogenic activity in a clinica1 tria1 of human recombinant endostatin[J].J Clin Oncol,2002,20(18):38O4.

[7] 鄧立春,沈偉生,張瑤,等.化療對晚期結直腸癌患者血清VEGF水平的影響[J].實用臨床醫藥雜志,2010,14(5):90.