119例胃癌術(shù)后預(yù)后的多因素分析

蔣浩海,徐立群,黃志軍

(江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院普外科,江蘇鹽城,224000)

影響胃癌的預(yù)后的因素可以分為臨床的,組織病理的及細(xì)胞分子生物學(xué)等多方面。近年部分生物標(biāo)志物在腫瘤的診斷、治療及預(yù)測復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮了重要作用,本研究應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測 MMP-3、MMP-9、VEGF 和 Ki-67蛋白在胃癌組織中的表達(dá),為判斷胃癌預(yù)后提供客觀指標(biāo)。

1 資料與方法

2002年01月至2004年12月期間經(jīng)病理確診,并在鹽城市第一人民醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)治療的有完整病歷資料、隨訪資料和術(shù)后病理資料的119例病例,隨訪時(shí)間均在60個(gè)月以上。本組資料中:男73例,女46例。年齡分布在32～88歲,腫瘤位于胃竇幽79例,胃體10例,胃底賁門24例,累及全胃3例,殘胃癌3例。Borrmann大體分型為:Ⅰ、Ⅱ型為12例,Ⅲ、Ⅳ型為 92例。腫瘤的直徑≤4 cm的69例,>4 cm的50例。行遠(yuǎn)端切除的為70例,近端切除的為21例,全胃切除的為10例,聯(lián)合切除為18例。行D1手術(shù)12例,D2式76例,D2以上13例,行D0手術(shù)18例。行聯(lián)合臟器切除的為18例。有圍手術(shù)期輸血52例,無圍術(shù)期輸血67例。病理組織學(xué)高分化10例,中分化42例,低分化67例。脈管內(nèi)有有癌栓19例,無癌栓100例。腫瘤浸潤至粘膜或粘膜下(T1)15例,浸潤至肌層或漿膜下(T2)24例,穿透漿膜層(T3)66例。未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移49例,1～6個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的38例,7～15個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移25例,15個(gè)以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例。TNM分期:Ⅰa期13例,b期19例,Ⅱ期23例,Ⅲa期19例,Ⅲb期18例,Ⅵ期27例。術(shù)后化療滿6療程的50例,手術(shù)后化療不滿6療程的69例。

方法和免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)步驟:主要試劑MMP-3、MMP-9、VEGF 和 Ki-67多克隆抗體。免疫組化采用LAB VISION 2D全自動免疫組化染色儀,ELIVISION二步法進(jìn)行染色。綜合考慮切片中陽性細(xì)胞所占觀察細(xì)胞數(shù)的百分比和陽性細(xì)胞著色強(qiáng)度2項(xiàng)指標(biāo),半定量判定結(jié)果。每例切片選取粘膜細(xì)胞密集的區(qū)域,連續(xù)觀察20個(gè)高倍視野,每個(gè)視野計(jì)數(shù)50個(gè)細(xì)胞,通過計(jì)算著色細(xì)胞所占比例而分級。按著色細(xì)胞百分?jǐn)?shù)計(jì)分,<20%為0分,20%～50%為1分,≥50%為2分。按著色強(qiáng)度計(jì)分,無著色為0分,淡黃色顆粒為1分,棕黃色顆粒為2分。將色細(xì)胞百分?jǐn)?shù)計(jì)分與著色強(qiáng)度計(jì)分相乘,總計(jì)分0分為陰性(-),1～2分為弱陽性(+),4分為強(qiáng)陽性( )。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪結(jié)果和生存狀況

119例患者的總的1年生存率92.4%,3年生存率67.0%,5年生存率50.4%。119例胃癌患者的隨訪時(shí)間最短的為5個(gè)月,最長的為89個(gè)月,平均隨訪時(shí)間為47.7月。至隨訪截止日期,死亡病例為59例,生存病例為60例。60例生存病例中已復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的有3例,57例為無瘤生存。隨訪時(shí)間5～89個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為46個(gè)月,平均隨訪時(shí)間為47.7月。

2.2 影響胃癌預(yù)后的單因素分析

單因素分析表明:腫瘤最大直徑、病理組織分級、Borrmann分型、TNM 分期、腫瘤的浸潤深度、手術(shù)方式、手術(shù)根治度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、圍術(shù)期輸血情況、化療療程、腫瘤組織中MMP-3、和Ki-67的表達(dá)是影響其術(shù)后生存的因素(見表1)。

表1 臨床指標(biāo)對預(yù)后影響的單因素分析

2.3 影響胃癌預(yù)后的多因素分析

對有意義的單因素分析結(jié)果行Cox多因素回歸分析,分析表明:Borrmann分型、病理組織分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM 分期、手術(shù)根治度、化療療程、腫瘤組織中MMP-3的表達(dá)是影響胃癌患者預(yù)后的因素(詳見表2)。

3 討 論

本組病例統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果與Nakamura等[1]報(bào)道一致:Borrmann分型Ⅲ、Ⅵ型較Ⅰ、Ⅱ型預(yù)后差。本研究顯示組織學(xué)類型是腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因素之一。本研究中單因素和多因素分析都顯示TNM分期是胃癌的重要的預(yù)后指標(biāo)。Yokota等[2]通過對根治術(shù)的胃腺癌的標(biāo)本進(jìn)行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性數(shù)是預(yù)測胃癌預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo),本研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移是胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。最新的臨床試驗(yàn)顯示D2手術(shù)可以降低局部復(fù)發(fā)率,提高患者生存率[3]。大部分研究認(rèn)為胃癌根治術(shù)可以提高患者的遠(yuǎn)期生存率,淋巴結(jié)清掃能夠改善患者的預(yù)后,并指出淋巴結(jié)的清掃范圍是胃癌手術(shù)的關(guān)鍵[4]。本研究數(shù)據(jù)顯示化療滿六個(gè)療程的患者生存率隨時(shí)間的推移明顯高于化療未滿六個(gè)療程的患者。最近兩個(gè)隨機(jī)的臨床對比實(shí)驗(yàn)揭示了化療時(shí)胃癌手術(shù)患者的最大的保護(hù)性因素[5-6]。

表2 臨床指標(biāo)對預(yù)后影響的Cox多因素回歸分析

在組織學(xué)上,基底膜完整性的破壞被認(rèn)為是惡性腫瘤侵襲開始的標(biāo)志。腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)腫瘤周圍基質(zhì)內(nèi)宿主細(xì)胞分泌MMP。MMP能降解基底膜成分、破壞局部組織結(jié)構(gòu)、增加腫瘤誘導(dǎo)的血管形成,在腫瘤發(fā)展和侵襲的各個(gè)階段均起重要作用[7]。MMP-3蛋白主要在胃粘膜的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá),呈棕黃色顆粒。因此測定腫瘤組織中的MMP-3的表達(dá)對預(yù)測腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有著重要的臨床意義。多因素分析結(jié)果提示腫瘤組織中MMP-3的表達(dá)是胃癌預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。Mercapide等[8]用基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑GM6001作用于腫瘤細(xì)胞后發(fā)現(xiàn),MMP-3分泌減少,腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移能力明顯減弱。因此,免疫組化分析MMP-3在胃癌癌中的表達(dá)為使用廣譜或選擇性MMP抑制劑治療胃癌奠定了理論基礎(chǔ),提示MMP-3可能成為胃癌治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。聯(lián)合腫瘤組織免疫組織化學(xué)指標(biāo)MMP-3蛋白主要在胃粘膜的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)可作為胃癌臨床評價(jià)腫瘤生物學(xué)行為及判斷預(yù)后的有用指標(biāo)之一。

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