抗腎移植排異反應新藥——Nulojix

湯華琴，申 斌

(1.威海市文登中心醫院，山東文登264400;2.日照市潤生堂大藥房有限公司，山東日照276800)

2011年6月15日，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準百時美施貴寶公司(BMS)的Nulojix(belatacept，貝拉西普)用于預防成年腎移植病人的急性排異反應。本藥被批準與其他免疫抑制劑(抑制免疫系統藥物)使用——特別是巴利昔單抗(basiliximab)，麥考酚酸酯(mycophen－olate mofetil)和皮質激素。

通用名:Belatacept，貝拉西普

商品名:Nulojix

1 作用機理

Nulojix是一類被稱為選擇性T細胞(淋巴細胞)共刺激因子阻斷劑的藥物，在抗原呈遞細胞上與CD80和CD86結合，從而阻斷CD28介導的T－淋巴細胞共同刺激。在體外，貝拉西普抑制T－淋巴細胞增殖和細胞活素類白細胞介素－2、干擾素－β，白細胞介素－4和腫瘤壞死因子－α。

2 藥效學

在T細胞對細胞因子產生的抑制作用中，貝拉西普介導的共同刺激阻斷結果需要B細胞產生的抗原－特異抗體。在臨床試驗中，與環孢霉素A治療的患者相比，從基線到移植后6個月和12個月，貝拉西普組患者的平均免疫球蛋白(lgG、lgM和lgA)濃度減小的更加明顯。一項探測亞群分析中，6個月時觀察到隨著貝拉西普谷濃度的增加，lgG濃度呈一種減小趨勢，并且在探測亞群分析中，貝拉西普治療的中樞神經系統(CNS)移植后淋巴增生性障礙(PTLD)、CNS感染包括進行性多灶性白質腦病(PML)、其他嚴重感染，患者在6個月時lgG濃度低于正常范圍的下限(＜694 mg· dL－1)機率高于未患這些疾病的患者。當貝拉西普高于推薦劑量時，這種現象就更加顯著。

3 藥動學

靜脈注射給予成人健康受試者單次劑量10 mg·kg－1、腎移植患者移植后12周時靜脈注射給予10 mg·kg－1和12個月時每4周靜脈注射給予5 mg·kg－1后，貝拉西普的藥物動力學參數見表1。

表1 健康受試者和腎移植患者靜脈注射給藥5 mg·kg－1和10 mg·kg－130 min后貝拉西普的藥物動力學參數

表1 健康受試者和腎移植患者靜脈注射給藥5 mg·kg－1和10 mg·kg－130 min后貝拉西普的藥物動力學參數

注*AUC:單次劑量后AUC(INF)和多次劑量后AUC(TAU)，TAU=4周

藥物動力學參數 健康受試者(單次劑量10 mg·kg－1后，N=15)腎移植患者(重復劑量10 mg·kg－1后，N=10)腎移植患者(重復劑量5 mg·kg－1后，N=14) Cmax(μg·mL－1) 300±77(190～492) 247±68(161～340) 139±28(80～176) AUC*(μg·mL－1) 26 398±5 175(18 964～406 84) 22 252±7 868(13 575～42 144) 14 090±3 860(7 906～20 510)終末半衰期t1/2(天) 9.8±2.8(6.4～15.6) 9.8±3.2(6.1～15.1) 8.2±2.4(3.1～11.9)系統清除率CL(mL·h－1·kg－1) 0.39±0.07(0.25～0.53) 0.49±0.13(0.23～0.70) 0.51±0.14(0.33～0.75)分布容量Vss(L·kg－1) 0.09±0.02(0.07～0.15) 0.11±0.03(0.067～0.17) 0.12±0.03(0.09～0.17)

健康受試者中，貝拉西普的藥物動力學是線性的，單次靜脈注射1～20 mg·kg－1后貝拉西普的暴露量按比例增加。貝拉西普的藥物動力學在新的腎移植患者和健康受試者之間是可以比較的。在推薦的用藥方法下，移植后初始期和保養期6個月貝拉西普平均血漿濃度在第8周達到穩定狀態。在腎移植患者中，每月1次靜脈注射10 mg·kg－1和5 mg· kg－1后，貝拉西普的全身累積分別為20%和10%。

根據移植后1年對924例腎移植患者的人口藥物代謝動力學分析，在移植后的不同時間期限貝拉西普的藥物動力學是相似的。在臨床試驗中，移植后6個月到3年貝拉西普一直維持谷濃度。腎移植患者的人口藥物代謝動力學分析顯示，隨著人體體重的增加，貝拉西普趨向于高清除率。年齡、性別、種族、腎功能(利用合適的腎小球濾過率GFR進行判斷)、肝功能(利用白蛋白判斷)、糖尿病和透析不影響貝拉西普的清除。

4 臨床研究

Nulojix的效能和安全性在兩項標簽公開、隨機、多中心和活性控制試驗中進行了評估(研究1和研究2)。這些試驗評估了Nulojix的兩種劑量給藥方案，推薦的給藥方案與一種較高累積劑量和比推薦給藥方案更頻繁的給藥方案。所有的治療組均同時接受了巴利昔單抗誘導、麥考酚酸莫酯(MMF)和皮質激素。研究1納入了活供體和標準的死者捐贈的器官接受者，研究2納入了擴展的標準供體器官的接受者。

研究表明，Nulojix的推薦用藥法包括:第1天(移植的當天，植入前)給予10 mg·kg－1的劑量、第5天(第1天給藥后大約96 h)、第2周和第4周結束時，然后移植后每4周給藥1次，共12周。移植后16周開始，Nulojix采用每4周(前后3天)5 mg·kg－1維持劑量的給藥方法。Nulojix采用靜脈輸注給藥至少30 min。

較高累積劑量和更多頻繁給藥的Nulojix給藥方法伴隨著更多的效能不足。Nulojix的較高劑量和/或更多頻繁給藥是不推薦的。

利用Nulojix的推薦給藥方案和環孢霉素A對照治療1年和3年后，研究1和研究2的結果分別見表2、表3。

表2 1年和3年時研究1的效能結果

1年時效能不足被定義為活組織檢查證明急性排斥(BPAR)、移植失敗、死亡或隨訪丟失。BPAR定義為組織結構上被一名病理學家通過活組織檢查證實急性排斥，是否伴隨排斥反應的臨床體征。患者和移植存活者同樣分開評估。

表3 1年和3年時研究2的效能結果

5 適應證

用于預防成年腎移植病人的急性排異反應。

6 劑量與規格

低壓凍干粉針劑:每支250 mg;初始期劑量:10 mg· kg－1，維持期:5 mg·kg－1。

7 不良反應

在移植患者中觀察到的常見不良反應包括紅細胞計數低(貧血)，便秘，腎或膀胱感染和腿、腳踝或腳腫。