術中植入緩釋氟尿嘧啶對肝癌術后轉移復發的影響

姜杰 黃錦遠

（廣東省農墾中心醫院普通外科 廣東湛江 524002）

原發性肝癌(primary carcinoma of the liver)為我國常見的惡性腫瘤之一,容易發生早期肝內轉移,死亡率較高,肝癌的侵襲性轉移特性是導致其高死亡率的主要原因之一。因此盡管對高危人群的肝癌普查,使肝癌能夠早發現、早治療,但仍有相當一部分病人出現術后肝內轉移。近年來緩釋抗腫瘤制劑的研究取得了較大的進展,中人氟安是國內外新劑型藥物,系采用氟尿嘧啶作原料,生物組織相容性好的醫用高分子聚合物做骨架制成的新型固體緩釋植入劑,既改變了藥物代謝動力學特點,又改變了給藥途徑。本研究擬在觀察肝癌患者術后殘肝斷面中人氟安植入對肝癌復發和轉移的影響,以及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院外科2005年1月至2009年1月經手術探查均能完整切除之肝細胞癌共63例,其中男40例,女23例;年齡29～75歲,平均50.2歲。按2001年全國肝癌會議制定的分期:Ia期9例;Ib期20例;IIa期21例;IIb期13例。術前經影像學檢查無肝內和肝外轉移,所有患者均行剖腹探查,術中病理檢查證實為肝細胞癌,手術均能完整切除,局部淋巴結無轉移。所有患者術前均未接受任何放射治療或化學治療,生命體征平穩,心、肺、腎功能無明顯異常。63例病人隨機分為2組,I組:普通化療組,患者于肝癌肝葉部分切除術后行常規化療,術后4周開始給予靜脈滴注5-氟尿嘧啶,按體重20mg/kg,連用5d;II組:緩釋劑組,患者于肝癌肝葉部分切除(癌腫完整切除)術中殘肝斷面按200mg/dm2劑量(總量在200～600mg)植入5-氟尿嘧啶緩釋劑局部化療(5-氟尿嘧啶緩釋劑由安徽中人科技有限責任公司提供)。

1.2 方法

所有患者均分別于術前1d、術后28d(常規化療開始前1d)、術后3個月、術后6個月和術后1年,清晨空腹時靜脈采血,測定肝功能指標:轉氨酶、膽紅素、凝血酶原時間、AFP水平;常規化療后1個月所有病人行B超檢查,每3個月行增加CT檢查,觀察腫瘤有無復發及轉移。觀察患者肝區疼痛、惡心、嘔吐、黃疸、上消化道出血、感染、感性腦病等并發癥的發生率。患者出院后隨訪1年,觀察患者行為狀況、腫瘤復發、死亡率等。

1.3 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件分析處理數據,計量資料以均數±標準差(x ±s)表示,采用t檢驗,P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 2組患者性別、年齡、臨床分期方面差異均無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 各觀察點患者肝功能水平比較

各組病人手術前及術后28dALT、AST、TBL、PT水平無顯著差異(P＞0.05);與I組相比,II組術后3個月、6個月、1年的ALT、AST、TBL、PT水平均顯著降低,差異有統計學意義(P＜0.05)(表1)。

2.3 各觀察點患者血清AFP水平比較

術前2組患者的AFP水平無顯著差異,術后均明顯降低,隨之緩慢升高,II組術后各時間點的AFP水平均明顯低于I組,差異有統計學意義(P＜0.05)(表2)。

2.4 術后復發和轉移率變化

術后28d,I組發現一例患者有新發腫瘤,占病人總數的3.1%,II組未發現新腫瘤;術后3個月復查,I組累計3例發現復發或轉移,占9.3%,II組發現2例,占6.4%;術后6個月,I組累計9例發現復發或轉移,占28.1%,II組累計發現5例,占16.1%;術后1年,I組累計發現17例復發或轉移,占53.1%,II組累計發現10例,占32.2%。與I組相比,II組術后各時間的轉移和復發率均明顯降低,差異有統計學意義(P＜0.05)(表3)。

表1 2組病人不同時間肝功能水平比較(x±s)Table1 The two groups of patients’ liver function at different times(x±s)

表2 各觀察點患者血清AFP(g/L)水平比較(x±s)Table2 The two groups of patients’AFP at different times(x±s)

2.5 2組患者術后副作用隨訪結果

緩釋劑組31例中,肝區疼痛15例,惡心、嘔吐20例,黃疸、上消化道出血2例,感染5例;普通化療組32例中,肝區疼痛18例,惡心、嘔吐25例,黃疸、上消化道出血5例,感染6例,感性腦病1例,患者出院后隨訪1年,緩釋劑組1例患者死亡,普通化療組死亡3例。普通化療組的并發癥發生率和死亡率均高于緩釋劑組,差異有統計學意義(P＜0.05)。

表3 術后復發和轉移率變化(%)Table3 The transfer and recurrence rate of two groups patients(%)

3 討論

肝癌是死亡率僅次于胃癌、食道癌的第三大常見惡性腫瘤,早期發現的肝癌,仍以手術治療為主,但術后必須輔以相應的綜合治療,預防腫瘤的復發和轉移。化療是治療惡性腫瘤的主要手段之一,但大量的化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時也會對肝細胞產生細胞毒性,引起肝細胞損傷、變性、壞死及膽汁淤積等改變,嚴重影響了化療的正常進行,使患者的生存率及生活質量均有下降。因此,改善化療藥物的肝臟毒性具有重要的臨床意義[1]。

5-氟尿嘧啶是一種廣譜的抗腫瘤藥,采用全身化療,有效率只有20%,且并發癥較多[2]。對現有藥物采用新的藥物傳遞系統進行給藥,顯著改善藥物療效、安全性及病人依從性是目前的研究熱點。而空腹給藥這種藥物傳遞系統所帶來的好處是在要治療的部位給予預先計算好的藥量,并限制這些藥影響其他器官。進入全身循環的藥量理論上應是很少的,因此較少引起不良反應。氟尿嘧啶緩釋劑既可延長藥物與腫瘤細胞的作用時間,又可使高濃度的藥物直接作用于腫瘤部位,降低全身毒副反應[3]。姜福全通過對良種家兔的研究證實了氟尿嘧啶緩釋劑腹腔內緩釋化療明顯延長了門靜脈血液中有效濃度的持續時間,增大了濃度曲線中的曲線下面積,表明腹腔內緩釋化療還具有明顯提高門靜脈血液的化療藥物作用時間,減少肝臟轉移性腫瘤的發生幾率,改善預后[4]。大多數區域化療將在術前和圍手術期進行,而不僅僅在術后[5]。趙鐵軍[6]等觀察發現術中局部應用5-氟尿嘧啶緩釋顆粒具有療效高、毒副作用小、對病人生活質量影響小等優勢。謝斌等[7]研究發現肝癌切除術后殘肝斷面氟尿嘧啶緩釋劑局部植入AFP、MMP-9的水平,有效抑制殘肝發生肝內轉移;同時對患者的肝功能、細胞免疫功能影響小,有利于患者術后免疫功能的及時恢復,是防止肝癌術后肝內轉移的一種極具有臨床價值的新療法。

本研究顯示肝癌患者術中植入氟尿嘧啶緩釋劑局部化療組術前ALT、AST、TBL、PT、AFP水平無明顯差異(P＞0.05),術后各個觀察點均明顯低于靜脈化療組((P＜0.05)(表1,表2),證明了氟尿嘧啶緩釋劑局部化療給藥能夠明顯減低肝毒性,與傳統的5-氟尿嘧啶靜脈化療相比,其藥物肝損害性明顯降低,尤以術后1年為甚,提示與全身靜脈化療相比,氟尿嘧啶局部化療能夠明顯降低肝毒性、保護肝功能,尤以遠期影響顯著。本研究還發現緩釋劑局部化療組的復發轉移率明顯低于常規靜脈化療組(P＜0.05)(表3)。提示肝癌術后早期局部植入緩釋劑化療,不僅可以產生抗腫瘤的效果,又可有效防止術后轉移和復發。與普通化療相比,局部植入緩釋劑還可以有效減少化療并發癥,增加患者的耐受性與依從性,從而增強療效,降低并發癥發生率和死亡率。

綜上所述,我們認為肝癌術后殘肝斷面植入5-氟尿嘧啶緩釋劑化療與常規靜脈化療相比,肝毒性明顯降低,對肝功能損害較小;能夠明顯降低術后腫瘤復發轉移率;減少化療并發生的發生率和死亡率,對肝癌術后治療和預防復發具有重要的臨床價值。當然本研究病例有限,入選的病例僅代表了部分心肺腎功能正常且能夠手術切除的早期肝癌病例,對于中晚期無法手術或手術無法完全切除的病例,本研究缺乏必要的數據支持,在以后的工作中,我們會加強這方面的研究與觀察,進一步發現其更廣闊的臨床應用價值。

[1] 張瑞星,殷飛,高洪生,等.復方甘草酸苷對原發性肝癌肝功能損害的療效觀察[J].中國藥房,2005,16(24):1889.

[2] 孔勇.腹腔內化療對結直腸癌術后肝轉移的療效觀察[J].右江醫學,2005,33(3):237.

[3] 王爭,陳錦先,王平志.術中局部使用氟脲尿嘧啶緩釋劑對進展期大腸癌化療安全性研究[J].外科理論與實踐,2005,10(3):476～478.

[4] 姜福全.5-氟尿嘧啶腹腔內緩釋化療的臨床基礎研究[J].第二軍醫大學醫學博士學位論文,2006.

[5] Muller H,Hilger R.Curative and palliative aspects of regional chemotherapy in combination with surgery[J].Support Care Cancer,2003,11:1～10.

[6] 趙鐵軍,李衛,王愛中,等.胃癌局部緩釋化療與全身化療的療效觀察[J].腹部外科,2007,20(2):56～58.

[7] 謝斌,吳剛,唐春.肝癌切除術后殘肝斷面5-氟尿嘧啶緩釋劑植入對肝癌肝內轉移復發的影響[J].肝膽外科雜志,2007,15(6):97～99.