滅菌注射用水分裝及滅菌生產工藝驗證

席 亮 蔣井明 談巖舫 高 軍 衛天萍

根據2010年版《藥品生產質量管理規范》附錄1“無菌藥品”第61條的要求，無菌藥品應盡可能采用加熱方式進行最終滅菌，最終滅菌產品中的微生物存活概率(即無菌保證水平，SAL)不得高于10-6。良好的無菌藥品生產工藝是保證藥品安全性最可靠的手段，采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應當大于8 min。因此，通過對滅菌注射用水分裝、滅菌生產工藝的質控參數、質控標準的檢查確認，以積累的生產、檢驗和其他歷史數據為依據，通過統計學分析，證明所采用的分裝、滅菌生產工藝能夠滿足產品安全性、生產可靠性的要求。

滅菌注射用水(Sterile Water for Injection)，本品為無色的澄明液體、無臭、無味，每支0.5 ml(實際分裝量0.7 ml/支)，主要成分∶注射用水。按照注射劑生產工藝制備，用于凍干疫苗的稀釋劑。

1 生產工藝

1.1 生產工藝描述

安瓿分裝的滅菌注射用水為最終滅菌產品，整個工藝按照生產順序分為配制、洗瓶、干熱滅菌、灌封、檢漏、高壓滅菌。由不同的生產人員在不同潔凈級別的房間內操作，D級房間進行滅菌注射用水的安瓿清洗、干熱滅菌，C級房間局部A級進行配制和安瓿的灌裝、封口。

1.2 分裝、滅菌生產工藝流程圖(如圖1所示)

圖1 分裝、滅菌生產工藝流程圖

2 技術和支持文件的檢查確認

2.1 檢查生產工藝文件(見表1)

表1 生產工藝文件

2.2 檢查原材料質量標準

生產前內包裝材料必須通過QC按照確定的檢測方法和質控標準檢定，證實合格后方能投入生產(見表2)。

表2 成品和原材料標準

2.3 檢查確認檢定方法驗證文件(見表3)

表3 檢定方法驗證文件

2.4 檢查確認主要儀器設備情況(見表4)

表4 主要儀器設備情況

2.5 檢查確認記錄

填寫檢查確認記錄。如有偏差，在偏差記錄中記錄驗證過程中所發生的偏差。

3 生產過程的驗證

3.1 分裝過程的驗證(見表5)

表5 檢查確認分裝過程關鍵參數

3.2 檢查確認記錄

填寫分裝過程的確認記錄。如有偏差，在偏差記錄中記錄驗證過程中所發生的偏差。

3.3 滅菌過程的驗證(見表6)

表6 檢查確認滅菌過程關鍵參數

3.4 檢查確認記錄

填寫滅菌過程的確認記錄。如有偏差，在偏差記錄中記錄驗證過程中所發生的偏差。

3.5 生產環境、設施和設備的確認

檢查確認潔凈區環境參數(溫度、壓力、污染等)，檢查確認電熱干烤滅菌箱、干熱滅菌隧道器、脈動真空蒸汽滅菌柜和安瓿滅菌器熱穿透試驗(見表7)。

表7 檢查確認生產環境、設施和設備的關鍵參數

3.6 檢查確認記錄

填寫生產環境、設施和設備的確認記錄。如有偏差，在偏差記錄中記錄驗證過程中所發生的偏差。

4 統計學分析

統計2011年生產的滅菌注射用水64批共計138亞批的F0值，統計學分析如下

4.1 最大值、最小值、算數平均值

max=11.10 min=8.80 X=9.64

4.2 標準差 (SD)、安全上限、安全下限

SD=0.42 X+3×SD=10.9 X-3×SD=8.4

4.3 2011年滅菌注射用水高壓滅菌F0值趨勢圖(如圖2所示)

圖2 2010年滅菌注射用水高壓滅菌F0值趨勢圖

4.4 數據結果

統計2011年生產的滅菌注射用水共138亞批的F0值，其中135個亞批的F0值在安全上限、安全下限之間；另外，有3個亞批的F0值超過安全上限，F0值分別為11.1、11.0、11.0，在偏差記錄中記錄所發生的偏差，對所發生的偏差進行調查。

5 偏差處理

5.1 在偏差目錄中記錄在驗證過程中所發生的所有偏差(見表8)

表8 偏差記錄

5.2 可接受標準

偏差調查∶對出現的每一個偏差按照偏差控制程序進行調查，處理每個偏差并完成偏差報告，所有偏差都應得到糾正和解決。(見表9)

5.3 檢查確認記錄、填寫偏差記錄

6 驗證周期

每年1次或者在下列情況需要及時驗證∶關鍵設備大修或更換；工藝、方法、主要原材料有變更。

7 可接受標準

需達到以下要求∶必須符合方案所述的要求，最終產品達到成品檢定標準。

表9 偏差調查處理記錄

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典三部[M].2010年版.北京∶中國醫藥科技出版社.2010.

[2]國家食品藥品監督管理局.藥品生產質量管理規范(修訂版)[S].北京∶國家食品藥品監督管理局，2010.

[3]國家食品藥品監督管理局藥品安全監管司、藥品認證管理中心.藥品生產驗證指南[M].北京∶化學工業出版社，2003.

[4]李鈞.藥品GMP驗證教程[M].北京∶中國醫藥科技出版社，2003.

[5]國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.歐盟藥品GMP指南[M].北京∶中國醫藥科技出版社，2008.