85例兒童異基因造血干細胞移植后早期感染的臨床分析

袁秀麗 吳學東 馮曉勤 何岳林 裴夫瑜 李春富

（1 深圳市兒童醫院血液科，廣東 深圳 518026；2 南方醫科大學南方醫院兒科，廣東 廣州 510515）

異基因造血干細胞移植（allogeneic hemotoic stem cell transplantation，allo-HSCT）是重型β珠蛋白生成障礙貧血、重型再生障礙性貧血、難治性或復發性白血病等疾病最主要和最有效的治療手段之一，可使患者得到根治。由于移植后早期（30d內）造血尚未恢復、中性粒細胞缺乏，同時由于免疫抑制劑及廣譜抗生素的使用、導管的留置，感染的機會明顯增加。我院兒童造血干細胞移植中心自2008年10月至2010年7月，共有85例血液病和腫瘤患兒進行了allo-HSCT。現將移植術后早期感染情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年10月至2010年7月在本中心行Allo-HSCT患兒85例。男59例，女26例，男∶女比例為2.26∶1；年齡0.67～15歲（中位年齡5歲）。疾病類型：重型β地中海貧血64例，急性淋巴細胞白血病10例，急性粒細胞白血病6例，慢性粒細胞白血病1例，重型再生障礙性貧血3例。移植類型：22例行骨髓移植，48例行外周血干細胞移植，12例行骨髓干細胞加臍血干細胞移植，3例行臍血移植。其中非血緣相關供者移植48例；無關臍血供者2例；血緣相關供者移植37例，包括同胞供者26例，同胞臍血1例，母親供者8例，父親供者2例。

1.2 預處理方案

預處理方案以白消安加環磷酰胺加抗胸腺免疫球蛋白為主，部分患兒加用氟達拉濱、塞替哌，均為清髓性。

1.3 移植物抗宿主病的預防

移植物抗宿主病（GVHD）的預防以環孢素加霉酚酸酯方案為主。發生GVHD加用甲潑尼龍（MP）治療。

1.4 感染預防及治療

患兒經全身藥浴后入潔凈度100級的空氣層流病房，進無菌飲食。室內紫外線消毒，洗必泰擦洗地面、物品，每日作體表消毒、深靜脈插管護理。移植前10～14d予靜脈滴注更昔洛韋預防巨細胞病毒感染，療程1周。鎖骨下靜脈插管術后予預防性抗生素靜脈滴注3d。為預防腸道感染，患兒均于預處理前1周口服不吸收抗菌藥物共3d。所有患兒均于移植術后第2～5天開始靜脈應用抗真菌藥預防真菌感染，其中應用伊曲康唑者81例，預防真菌感染，應用伏立康唑者2例，應用卡泊芬凈者2例，均在粒細胞數連續3d＞0.5×109/L 后停用。發生感染者均單藥或聯合給予多種廣譜抗生素，包括泰能、美平、頭孢他啶/舒巴坦、萬古霉素、利奈唑胺等。癥狀改善不佳者經驗性使用抗真菌治療，并根據痰/血培養及影像學結果調整用藥。

1.5 臨床監測

在發熱后均在體溫上升期做血培養檢查，治療效果不佳者重復進行有明確感染部位的體液培養。培養陽性者依據藥敏結果調整用藥，密切觀察臨床療效以及藥物不良反應。

1.6 診斷標準

移植后感染的診斷標準[1]為腋溫＞38℃或連續2次（間隔2h）＞37.5℃，除外輸血、藥物及患者狀況的影響，均認為有感染。

2 結 果

2.1 造血重建

7例（8.24%）患者未獲造血重建，78例（92.76%）患者獲得造血重建，其移植后外周血中性粒細胞＞0.5×109/L的時間為8～30d，中位時間為15d。6例（7.06%）于移植術后3個月內死亡，與感染直接相關者3例（3.53%），間接相關者3例（3.53%）。1例（1.18%）給予二次移植后仍未能獲得造血重建，恢復地貧狀態，1例（1.18%）給予二次移植后白血病復發放棄治療，1例（1.18%）先后給予DLI及雙份臍血移植（二次移植）后仍未能獲得造血重建。

2.2 感染的發生情況

2.2.1 感染發生部位及時間

3例無感染跡象。46例口腔黏膜炎，肺部感染30例，腸道感染18例（10.34%），泌尿系感染6例，頜下淋巴結炎6例，雙上頜竇炎1例，化膿性扁桃體炎3例，腮腺炎2例，甲溝炎2例，毛囊炎2例，見表1。血培養陽性者18例，其中肺炎克雷伯菌8例，銅綠假單胞菌1例，腦膜膿毒黃金桿菌1例，洋蔥伯克霍爾德菌2例，金黃色葡萄球菌1例，大腸埃希菌2例，生氮二氧化碳殖纖維菌1例，無乳鏈球菌1例，門多薩假單胞菌1例。咽拭子培養陽性者11例次，洋蔥伯克霍爾德菌3例，洋蔥伯克霍爾德菌合并鮑曼不動桿菌1例，洋蔥伯克霍爾德菌合并鮑曼不動桿菌及糞腸桿菌1例，肺炎克雷伯菌1例，腦膜膿毒黃金桿菌1例，產氣腸桿菌1例，其中4例與血培養結果一致，見表2。臨床診斷真菌感染8例，均有口腔炎癥及肺部感染，其中1例合并有肝臟感染，僅1例血漿G試驗陽性。巨細胞病毒血癥18例，水痘、帶狀皰疹8人。感染發生于HSCT后0～10d，與粒細胞缺乏時間吻合。

表1 醫院感染部位分布構成比（%）

表2 臨床標本病原菌分布構成比

2.2.2 感染治療后轉歸

感染的持續時間為3～20d，中位數8d。經積極抗菌藥物、抗真菌治療，3例患兒死于早期感染，其中1例為重型地中海貧血患兒，經異基因骨髓移植，因肺部真菌感染合并肺出血而死亡，1例為重型地中海貧血患兒，經胞弟全相合骨髓移植，因肺部真菌感染合并肺不張、血胸死亡，1例為重型地中海貧血，經異基因外周血造血干細胞移植，因肺炎合并顱內出血死亡，其余患者的感染在中性粒細胞回升后均得到控制。

3 討 論

HSCT后早期感染一般指發生在HSCT后的30d 內。HSCT早期感染誘因包括：黏膜炎；造血功能受損導致粒細胞缺乏，細胞免疫及體液免疫功能嚴重下降及免疫抑制劑的應用；深靜脈置管易引起病原體侵入；大量成分輸血；移植物抗宿主病。

本組資料的結果顯示，兒童患者在異基因造血干細胞移植后早期感染以革蘭陰性菌感染為主，真菌感染相對少見。本組患者中僅18 例可明確感染病原菌，培養陽性率為21.2 %。而接近30.0 %的患者既無明確病原菌也無明確感染病灶，但這部分患者抗細菌感染治療有效。經積極治療，未出現移植早期細菌感染相關死亡。在兒童患者粒細胞缺乏期發生感染后經驗性使用抗菌藥物非常重要[2]，對于移植后粒缺期間患者出現的發熱，應首先按細菌感染處理，早期抗感染治療[3]。

由于異基因造血干細胞移植后血細菌培養的陽性率并不高，而且移植后由于急性移植物抗宿主病的發生也可引起發熱，二者的鑒別對于指導治療至關重要。C反應蛋白正常的發熱可以除外細菌和真菌感染。PCT作為炎癥/敗血癥血清學標志，首先由Asscot等[4]在1993年提出，PCT可早期檢測并快速評估其敗血癥等疾病的嚴重程度，并協助判斷預后。建議在進行血培養等檢查的同時，監測CRP及PCT水平，以便協助鑒別急性移植物抗宿主病及感染。但是使用ATG期間的發熱反應卻不能僅靠PCT及CRP來鑒別感染與否。本中心的另一項研究表明[5]，使用ATG會引發發熱反應，同時炎癥指標PCT、CRP快速增高。ATG使用期間的CRP及PCT這些常用的炎癥指標對判斷有無感染價值有限，此結果與國外的相關研究一致[6]。我們的經驗是，大多數患者在使用第1劑ATG后CRP及PCT水平增高最大，之后呈快速下降趨勢，并能很快降至正常。當CRP 高峰超過100mg/L，PCT≥10μg/L；ATG使用間歇期仍有反復發熱；CRP及PCT在下降后再次出現增高時需要警惕可能合并感染。

移植后隨著粒缺時間的延長，二重或多重感染的機會明顯增加[7]。在本研究中發現，移植后早期真菌感染發生率為9.41%。真菌感染的發生與粒缺及廣譜抗菌藥物的使用密切相關，因此在治療過程中不能盲目應用廣譜抗生素。本組患兒在移植術后第2～5天常規應用抗真菌藥物預防真菌感染，在粒細胞數連續3d＞0.5×109/L后停用。在移植后早期強效廣譜抗菌藥物治療96h后感染控制無效時經驗性予伏立康唑、卡泊芬凈等抗真菌治療。結果顯示，早期感染相關死亡的3例患兒均為真菌感染。淺表真菌感染全身癥狀不明顯，深部真菌感染可無特異體征，一旦出現真菌敗血癥病死率很高，因此，如何預防及有效治療真菌感染需要引起重視。

[1] Hughes WT,Armstrong D,Bodey GP,et al .2002 Guide lines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer[J].Clin Infect Dis,2002,34 (6) ：730-751.

[2] Hughe WT,Armstrong D,Bodey GP,et al.2002 Guidelinea for theuse aatimierobial agenta in neutropenic patients with cancer[J].Clin Infect Dis,2002,34 (4)： 730-751.

[3] 王平,韓曉萍,周綺,等.造血干細胞移植早期感染的防治[J].中華醫院感染學雜志,2002,12 (1) ：44-45.

[4] Assicot M,Gendrel D,Carsin H,et al.High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection[J].Lancet,1993,341(8844)：515-518.

[5] 劉素麗,李春富,裴夫瑜,等.兒童造血干細胞移植抗胸腺球蛋白預處理期間降鈣素原和C反應蛋白的變化[J].廣東醫學,2010,31(20)：2642-2644.

[6] Brodska H,Drabek T,Malickova K,et al.Marked increase of procalcitonin after the administration of anti-thymocyte globulin in patients before hematopoietic stem cell transplantation does not indicate sepsis： a prospective study[J].Crit Care,2009,13(2)：37-43.

[7] Sun HP,Su MC,Dong GL,et al.Current Trends of Infectious Complications following Hematopoietic Stem Cell Transplantation in a Single Center[J].J Korean Med Sci,2006,21(2)：199-207.