氯沙坦合成工藝改造

劉 洋，朱小飛，俞建鈞，李長思，戴振亞,*，王德峰

1江蘇德峰醫藥化工有限責任公司，南通226531；2中國藥科大學藥學院藥物化學教研室，南京210009

氯沙坦（化合物6）是第一個上市的、具有口服活性的血管緊張素受體（AT1）拮抗劑型抗高血壓藥，合成較為困難，工藝繁瑣。其合成通常是先合成咪唑環[1]，與聯苯腈烷基化形成烷基咪唑聯苯腈，再通過疊氮化鈉生成四氮唑結構[2-3]。也有先合成三苯甲基四氮唑聯苯[4]或用苯硼酸來做偶聯[5]方法制備得到氯沙坦。

本文重點在于制備一種新型氯沙坦中間體聯苯咪唑醛（化合物5）。如圖1所示。以2-正丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰基（1）和對溴芐溴（2）為原料，經過烷基化反應，得烷基咪唑醛中間體2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪唑-5-甲酰基（3），再與2-[N-（三苯甲基）-四氮唑]苯基硼酸經過Suzuki反應偶聯得到2-正丁基-4-氯-1-[[2’-（N-三苯甲基-四氮唑-5-基）-[1,1’-聯苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲酰基（4），經過脫保護等步驟得到四氮唑醛（5），再經硼氫化鈉還原可以得到氯沙坦（6）。該中間體還可以與其他化合物發生反應，得到系列衍生物，同樣可能具有抗高血壓的效果。

圖1 氯沙坦的合成路線

1 儀器與試劑

XCL-1顯微熔點儀；Bruker-ACF-300型核磁共振儀。

2-正丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰基、對溴芐溴（南通華峰化工有限公司）；苯基四氮唑硼酸（江蘇德峰醫藥化工有限公司）；其余試劑均為化學純。

2 化學合成

2.1 化合物3的合成

化合物1(7.4g，40mmol)和化合物2(10g，40 mmol)溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，沖氮氣氛保護，反應液攪拌冷卻至 5℃，加入無水碳酸鉀（6 g，50 mmol），5℃下攪拌 5h。再升溫至常溫，反應 10h，薄層色譜（TLC）確認反應完成。過濾，濾餅用60mL DMF洗滌，所得濾液減壓抽去溶劑，所得剩余物加入乙酸乙酯80mL，加熱溶解，冷卻析晶。抽濾得到中間體 3（13 g，產率:90%）。mp:35-38℃。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.68(s，1H，-CHO)，7.45(2H，d，J=8.3 Hz，Ar-H)，6.9(2H，d，J=8.8 Hz，Ar-H)，5.2(2H，s，與氮相連的芐基氫),4.45 (2H，d，J=6 Hz),2.5(2H，t，J=8 Hz，與咪唑環相連的亞甲基氫)，1.6(2H，m，咪唑環外的第二個亞甲基氫),1.3(2H, m，與甲基相連的亞甲基氫),0.85(3H，t，J=7Hz，-CH3)。

2.2 化合物4的合成

三苯基磷(1 g，0.0038 mmol)溶于300 mL四氫呋喃與200 mL乙酸乙酯中，反應體系沖氮氣，然后將醋酸鈀（0.3 g,0.0013 mmol）加入到上述溶液，攪拌30min，加入化合物 3（10g，28mmol）和2-[N-（三苯甲基）-四氮唑]苯基硼酸（14 g，27mmol）。最后加入碳酸鉀（12 g，111 mmol），在氮氣氛下回流 8 h。冷卻過濾，濾液反復用去離子水洗滌。將有機相減壓濃縮，析出固體。得化合物 4（16.7 g，產率:90%）。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.73(1H，s，醛基氫)，7.51-6.81(23H，m，Ar-H)，5.45(2H，s，與氮相連的芐基氫)，2.49(2H，t，J=7Hz，與咪唑環相連的亞甲基氫)，1.64(2H，m，咪唑環外的第二個亞甲基氫)，1.28(2H，m，與甲基相連的亞甲基氫)，0.86(3H，t，J=7 Hz，-CH3)。

2.3 化合物5的合成

加入化合物 4(12 g，18 mmol)，THF（600 mL）及鹽酸（37%，70 mL），攪拌溶解，有白色固體析出，加熱至 60℃左右，反應 0.5 h，冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液調節pH 6.9～7.0，減壓濃縮。殘余溶液用 2 mol·L-1的鹽酸調節pH 2～3，析出固體。過濾，固體用水洗滌，真空干燥，得化合物5（6 g，產率:90%）。1 HNMR(DMSO-d6)δ：9.68(1H，s，-CHO)，7.70-7.50 (4H，m，與四氮唑基相連的Ar-H)，7.07(2H，d，J=9 Hz，與咪唑基相連的Ar-H)，7.05(2H，d，J=8.5 Hz，與咪唑基相連的Ar-H)，5.58(2H，s，與氮相連的芐基氫)，2.63(2H，t，J=7 Hz，與咪唑環相連的亞甲基氫)，1.51(2H，m，咪唑環外的第二個亞甲基氫)，1.26(2H，m，與甲基相連的亞甲基氫)，0.81(3H，t，J=7 Hz，-CH3)。

2.4 化合物6的合成

將化合物 5(6g，14.25mmol)溶于 100 mL的無水甲醇中。將溶液冷卻至0℃，攪拌下在1 h內分批緩慢加入硼氫化鈉 （1 g，29 mmol），TLC確認反應完成，在溶液中加入40 mL水，減壓除去大部分溶劑，在所剩液體中加入70 mL水和30 mL二氯甲烷，用鹽酸將溶液酸化至pH 6。分離兩相，有機相干燥，減壓除去溶劑，再用乙腈重結晶得到化合物6（5.5 g，產率:92%）。1HNMR(DMSO-d6)δ：7.75-7.48 (4H，m，與四氮唑基相連的Ar-H)，7.07(2H，d，J=9 Hz，與咪唑基相連的Ar-H)，7.04(2H，d，J=9 Hz，與咪唑基相連的Ar-H)，5.24(2H，s，與氮相連的芐基氫)， 4.34(2H，s，與羥基相連的亞甲基氫)，2.48(2H，t，J=7 Hz，與咪唑環相連的亞甲基氫)，1.48(2H，m，咪唑環外的第二個亞甲基氫)，1.27(2H，m，與甲基相連的亞甲基氫)，0.81(3H，t，J=7 Hz，-CH3)。

3 討 論

在聯苯的合成中，報道較多的是通過格式試劑方法。由于格式試劑條件較為苛刻，難以控制。本文選擇通過Suzuki偶聯反應來進行聯苯的形成，在反應過程中，單一溶劑無法取得很好的收率，本次試驗選用的是兩種溶劑，按一定比例混配來達到反應效果；在反應過程中，醛基的存在并未影響到反應的進行，從而避免了醛基的保護和脫保護過程，降低了成本。

鈀催化劑選用的是三苯基磷與醋酸鈀現場生成的催化劑，活性更高，穩定性更好，對反應條件要求低；在處理過程中通過過濾還可以回收鈀黑，從而可以實現催化劑的回收利用，價格也便宜很多，也更適用于工業化生產。此外，與傳統工藝相比，本路線避免了在最后一步使用錫試劑生成四氮唑基團，從而降低了對環境的污染。

[1] Griffiths GJ,Hauck MB,Imwinlelried R.Novel syntheses of 2-butyl-5-chloro-3H-imidazole-4-carboxyaldehyde:a key intermediate for the synthesis of the angiotensinⅡantagonist losartan[J].J Org Chem,1999,64(22):8130-7.

[2] 王亞平，鄭國軍，蔡剛華，等.一種制備氯沙坦的方法. CN 1915990[P].

[3] 徐進宜，趙勝寶，吳曉明.新型降壓藥氯沙坦的合成[J].中國藥物化學雜志，1998(4)：40-3.

[4] Aldrich PE,Dunica JV,Pierce ME.Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds:US 4874867[P].

[5] Larsen RD,King AO,Chen CY.Efficient Synthesis of losartan,a nonpeptide angiotensinⅡreceptor antagonists[J].J Org Chem,1994,59(21):6391-4.