鼓室內注入類固醇激素補救治療突發性聾的文獻Meta分析

黃冠 華清泉

突發性聾指突然發生的感音神經性聽力損失。由于該病的病因很難確定，目前常規的治療方案包括全身應用類固醇激素、擴血管藥、維生素類藥、抗凝藥、抗病毒藥以及高壓氧等。在早期的研究中已有學者發現通過靜脈內注射或口服類固醇激素可以獲得比其他藥物更好的治療效果[1,2]，但是在臨床實踐中通過一段時間應用這些方案進行常規治療后，還有相當一部分患者不能獲得令人滿意的效果，尤其是在全身應用大劑量類固醇激素治療時對患者會產生比較多的副作用，所以越來越多的學者開始嘗試鼓室內注入類固醇激素來補救治療常規治療無效的突發性聾，并有研究表明這種方法可以提高類固醇激素在內耳外淋巴中的聚集率并能避免許多因全身大劑量應用類固醇激素而產生的副反應[3,4]。本研究運用系統評價的方法，對設有隨機對照組的鼓室內注入類固醇激素補救治療突發性聾的文獻進行統計分析，旨在評價該療法的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1檢索方法

1.1.1計算機檢索 本系統評價檢索了中、英文公開發表的隨機對照試驗文獻。以英文關鍵詞“sudden deafness/sudden sensorineural hearing loss/sudden hearing loss 、idiopathic sudden sensorineural hearing/idiopathic sensorineural hearing loss、transtympanic/intratympanic、steroid/corticosteroid/glucocorticoid”，中文關鍵詞“突發性聾/突發性感音神經性聾、特發性突聾/特發性突發性感音神經性聾、鼓室/鼓室內、類固醇激素/糖皮質激素”檢索Cochrane圖書館(2010年第1期)、PubMed(1966～2010年)、EMbase(1974～2010年)、CBM(1980～2010年)、萬方全文數據庫(1980～2010年)。

1.1.2手工檢索 依據計算機已經檢索的文獻的參考文獻再次檢索相關引文。

1.2文獻納入標準

1.2.1研究設計 納入的所有文獻必須應用隨機對照試驗方法。

1.2.2患者納入標準 依據突發性聾的診斷和治療指南(2005年，濟南)[5]，所納入文獻中的患者均必須符合以下納入標準：①患者年齡、性別不限；②在3天以內發生原因不明的非波動性感音神經性聾；③至少在相連的2個頻率聽力下降20 dB以上,具體頻率值不予以限定；④單側或雙側發病不限；⑤可伴耳鳴、耳堵塞感、眩暈、惡心、嘔吐；⑥除第八顱神經外，無其他顱神經受損癥狀；⑦患者沒有同時合并其他疾病；⑧發病14天內已經開始接受常規治療，但在未能收到滿意效果后2個月內開始接受鼓室內注射類固醇激素治療。

1.2.3干預措施 納入的文獻中試驗組的干預措施為鼓室內注入類固醇激素，不能合并全身應用激素及含有其他混雜因素，激素類別及注入方式(直接鼓膜穿刺、通過微管注入等)不予以限定；由于沒有統一的規定，激素注入的劑量也不予以限定；對照組的干預措施可以多樣，如全身應用激素等任意一種常規治療方案，或幾種方案的聯用。

1.2.4療效判定標準 納入的文獻須以隨訪結束時平均聽閾(pure-tone average，PTA)下降10～15 dB以上為治療有效的標準。

1.3文獻質量評價方法 所有文獻由兩名評價員分別閱讀其文題、摘要和全文，仔細與納入標準相比較。分別按照Cochrane系統評價員手冊中的質量評價標準對每一篇符合納入標準的文獻進行以下幾個方面的評估：①隨機分配方法；②分配隱藏情況(試驗實施者和患者對患者被分在試驗組或對照組是否皆不可預知)；③是否采用盲法；④對隨訪情況的報道；⑤各組間患者的基線可比性(指研究對象的基本特征，如年齡、性別、體重等可比性)。文獻的篩選、質量評價以及資料提取由兩名評價員獨立完成，在經過討論或征求第三位評價員的意見達成共識后，做出文獻納入還是排除的決定。

1.4資料分析 使用Cochrane協作網提供的RevMan5.0軟件生成的森林圖(forest plots)對資料進行Meta分析。各研究間要進行異質性檢驗(tests for heterogeneity)，森林圖內異質性檢驗的統計量服從χ2分布，若P>0.1，I2<50%采用固定效應模型(fixed effect model)進行Meta分析；若P<0.1，I2>50%則采用隨機效應模型(random effect model)進行分析。對計量資料采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)或標準化均數差(standardized mean difference，SMD)進行效應量分析；對計數資料則采用相對危險度(risk ratio，RR)進行效應量分析。如果納入的研究文獻的數量不夠多則可以不進行發表偏倚的分析。

2 結果

2.1納入研究的文獻概況 按照檢索策略初檢出相關文獻33篇，經閱讀原文按納入標準進行篩選，排除其中非隨機對照試驗、無對照組的臨床試驗20篇及試驗組中干預措施存在混雜因素的4篇文獻(3篇在試驗組中給予鼓室內注入類固醇激素的同時全身也應用類固醇激素，1篇試驗組在鼓室內注射時加入了利多卡因)，最終共納入9篇文獻[6～14],其中英文7篇，中文2篇，共425例(426耳)患者。所有患耳的聽力損失程度均在中度以上，絕大多數達重度或極重度，各文獻的基本情況見表1。

表1 納入研究的文獻的一般情況

2.2納入文獻的研究方法學質量評價 依據Cochrane系統評價員手冊質量評價標準對所有納入文獻的研究方法進行質量評價。納入的9篇文獻中都有提及隨機分組，但隨機方法都未提及；有6篇說明了隨訪時間；只有1篇采用雙盲方法，其他均未提及是否采用盲法以及是否做到分配隱藏；有3篇研究比較了兩組間患者的基線水平(表1)。

2.3療效評價 納入的9篇文獻全部報道了鼓室內激素注射后試驗組、對照組平均聽閾的改變情況，其中3篇文獻還分別報道了言語識別率、眩暈、耳鳴及耳閉塞感的改善情況，依照試驗組、對照組的不同干預措施，將納入的9篇文獻組合成4組，A組(4篇)試驗組為鼓室內注入地塞米松或甲基強的松龍，對照組為全身應用類固醇激素；B組(2篇)試驗組為鼓室內注入地塞米松，對照組為全身應用維生素類藥；C組(2篇)試驗組為鼓室內注入地塞米松，對照組為不繼續進行治療；D組(3篇)試驗組為鼓室內注射入甲基強的松龍，對照組為應用其他治療方法，A、B、C組中各研究間具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta分析，D組中各研究間具有異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。

A組4篇文獻共納入169例患者。Meta分析的結果顯示，在應用各自方案治療以后，試驗組86例患者中44例有效，而對照組83例患者中3例有效，試驗組的有效率高于對照組[RR=10.86，95%CI(4.06，29.4)](圖1)。

B組2篇研究共納入93例患者，Meta分析結果顯示，試驗組58例患者中18例有效，有2例聽力損失加重；對照組35例患者中1例有效，試驗組有效率高于對照組[RR=7.32，95%CI(1.37，39.28)](圖2)。

C組2篇研究共納入119例患者，Meta分析結果顯示，試驗組59例患者中17例有效，對照組60例患者中8例聽力水平有不同程度的恢復，平均聽閾下降大于10 dB，試驗組有效率高于對照組[RR=2.10，95%CI(1.00，4.37)](圖3)。

D組3篇研究共納入118例患者，Meta分析結果顯示，試驗組59例患者中36例有效，對照組59例患者中5例有效，試驗組有效率高于對照組[RR=8.13，95%CI(1.20，55.61)](圖4)。

圖1 鼓室內注入與全身應用類固醇激素治療有效率的比較

圖2 鼓室內注入地塞米松與應用維生素類藥治療有效率的比較

圖3 鼓室內注入地塞米松與不繼續進行治療有效率的比較

圖4 鼓室內注入甲基強的松龍與其他治療有效率的比較

2.4鼓室內注入類固醇激素治療中的并發癥 有4篇文獻[7,8,11,12]共報道了7例患者在鼓室內注入類固醇激素治療中的出現的并發癥，4例為短暫性眩暈，1例為注入時耳燒灼感，1例為耳垂部的丘疹，1例繼發感染導致中耳炎。由于本研究納入的文獻數不夠多，故沒有進行發表偏倚的分析。

3 討論

1996年，Silverstein等[15]學者報道了在鼓室內應用地塞米松治療內耳疾病和耳鳴，其中就包括了突發性聾。此后陸續有學者開始把鼓室內應用類固醇激素作為突發性聾的一種補救治療的方式來研究其療效。

本研究通過文獻檢索對行鼓室內注入類固醇激素補救治療突發性聾的療效和安全性進行了分析，初步的評價結果顯示，對于常規治療無效的突聾患者，鼓室內注入類固醇激素的有效率高于全身應用類固醇激素、擴管藥、維生素類藥和不繼續進行治療組；大部分納入文獻的隨機對照試驗進行了1.5～6個月的隨訪，均認為鼓室內注入類固醇激素補救治療突發性聾的療效是穩定的。納入文獻中有一篇文獻報告試驗組有2例患者出現聽力損失加重，但并未報道其處理方法和隨訪情況，也并未探究其原因。但由于納入文獻所含病例數較少，且所有隨機對照試驗也均存在不同程度的方法學缺陷，則在執行試驗的各個階段產生的偏倚可能性較大。

本組納入文獻的試驗組鼓室內所應用的類固醇激素包括地塞米松和甲基強的松龍，并且在其它未納入的研究中也鮮有發現應用其它類型的類固醇激素，所以可以認為對這兩種激素的選擇是受到各國研究者認可的。但為了解這兩類激素分別使用時對治療結果是否會產生不同的影響，有文獻[16]以地塞米松和甲基強的松龍做了動物實驗，結果顯示地塞米松在內耳外淋巴中的聚集率高于甲基強的松龍，但暫未發現比較鼓室內注入地塞米松與甲基強的松龍治療突發性聾的隨機對照試驗，故不能得出更有說服力的結論。

針對鼓室內注入類固醇激素補救治療突發性聾出現并發癥的報道病例數較少，本文納入的9篇文獻共425例(426耳)患者，有4篇共報道了7例患者出現了不同類型的并發癥，7例患者均經過相應的對癥處理后很快好轉，所以類固醇激素經鼓室內給藥還是安全的。

綜上所述，雖然本文對納入文獻治療效果的4個Meta分析結果都顯示鼓室內注入類固醇激素對突發性聾補救治療的有效率高于其他療法，但不能忽視所納入文獻的研究方法學質量較差，樣本例數偏少，這些都會影響Meta分析的質量。另外，所納入的9篇文獻中，鼓室內注入激素的劑量有很大的差異，最少每次2 mg左右，而最大達到每次20 mg左右，并且給藥頻率及療程也不盡相同，所以還需要更多設計、大樣本、多中心的隨機對照試驗去進一步證實該療法的療效和安全性，同時提示臨床醫生在選擇該療法時要十分謹慎，注意積極預防并處理可能發生的并發癥。

4 參考文獻

1 Wilson WR, Byl FM, Laird N. The efficacy of steroids in the treatment of idiopathic sudden hearing loss. A double-blind clinical study[J]. Arch Otolaryngol,1980,106:772.

2 Moskowitz D, Lee KJ, Smith HW. Steroid use in idiopathic sudden sensorineural hearing loss[J]. Laryngoscope,1984,94:664.

3 Parnes LS, Sun AH, Freeman DJ. Corticosteroid pharmacokinetics in the inner ear fluids: An animal study followed by clinical application[J].Laryngoscope,1999,109:1.

4 Chandrasekhar SS, Rubinstein RY, Kwartler JA, et al. Dexamethasone pharmacokinetics in the inner ear: Comparison of route of administration and use of facilitating agents[J].Otolaryngol Head Neck Surg,2000,122:521.

5 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會,中華醫學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會.突發性聾的診斷和治療指南(2005年,濟南)[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2006,41:569.

6 Ahn JH, Han MW, Kim JH, et al. Therapeutic effectiveness over time of intratympanic dexamethasone as salvage treatment of sudden deafness[J]. Acta Otolaryngol,2008,128:128.

7 Choung YH, Park K, Shin YR, et al. Intratympanic dexamethasone injection for refractory sudden sensorineural hearing loss[J]. Laryngoscope,2006,116:747.

8 Ho HG, Lin HC, Shu MT, et al. Effectiveness of intratympanic dexamethasone injection in sudden-deafness patients as salvage treatment[J].Laryngoscope,2004,114:1 184.

10 Plontke SK, L?wenheim H, Mertens J, et al. Randomized, double blind, placebo controlled trial on the safety and efficacy of continuous intratympanic dexamethasone delivered via a round window catheter for severe to profound sudden idiopathic sensorineural hearing loss after failure of systemic therapy[J]. Laryngoscope,2009,119:359.

11 She W, Dai Y, Du X, et al. Hearing evaluation of intratympanic methylprednisolone perfusion for refractory sudden sensorineural hearing loss[J]. Otolaryngol Head Neck Surg,2010,142:266.

12 Xenellis J, Papadimitriou N, Nikolopoulos T, et al. Intratympanic steroid treatment in idiopathic sudden sensorineural hearing loss: A control study[J]. Otolaryngol Head Neck Surg,2006,134:940.

13 江洋,王新春,華清泉，等.鼓室內注射地塞米松治療常規治療無效的突發性聾[J].聽力學及言語疾病雜志,2007,15:403.

14 王利一,黃魏寧.地塞米松鼓室內注射補救治療突發性聾[J].聽力學及言語疾病雜志,2007,15:296.

15 Silverstein H, Choo D, Rosenberg SI, et al. Intratympanic steroid treatment of inner ear disease and tinnitus (preliminary report)[J]. Ear Nose Throat J,1996,75:468.

16 Parnes LS, Sun AH, Freeman DJ. Corticosteroid pharmacokinetics in the inner ear fluids: An animal study followed by clinical application[J]. Laryngoscope,1999,109(7 Pt 2):1.