淺談中藥注射劑的現狀與發展方向

【摘要】中藥注射劑(TCMI)的問世，改變了中藥以口服給藥為主的傳統給藥方式，突出了速效和高效的特點，為臨床醫生用藥增加了更多的選擇。中藥注射劑的研發是中醫藥現代化的積極探索和重要創新，在我國醫療健康事業中具有重要的臨床價值和不可替代性。然而近年來，隨著中藥注射劑應用范圍的擴大，不良事件的報道逐漸增多，安全性問題備受關注。其原因主要有藥物因素和臨床應用不合理等。前者包括歷史原因和質量標準不統一，后者包括中西藥合用、劑量使用不規范以及方證藥證不對應。我們應當積極面對問題，從藥廠、醫生以及政府三方面入手，制定切實可行的有效的防范措施:一是嚴格把好藥物制劑關;二是倡導方證對應的用藥理念，最大程度減少不良反應發生;三是加強藥品上市后再評價，強化市場監督管理。

【關鍵詞】中藥注射劑;發展現狀;存在問題;發展方向

【中圖分類號】R2-03【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)16-001-3

中藥注射劑是指在中醫藥理論指導下，采用現代科學技術與方法，從中藥、天然藥物的單方或復方中提取有效物質制成的可供注入體內(包括肌肉、穴位、皮內、皮下、靜脈以及其他組織或器官)的滅菌制劑以及供臨床前配制溶液的無菌粉末或濃縮液。中藥注射劑(TCMI)的問世，改變了中藥以口服給藥為主的傳統給藥方式，突出了速效和高效的特點，為臨床醫生用藥增加了更多的選擇。近20年來，中藥注射劑的研發成為重要現代化熱點方向之一。

主要有溶液型注射劑(含水針和靜脈注射劑)、注射用粉針和凍干制品、注射用混懸劑和注射用乳劑[2]。

1中藥注射劑的現狀分析

1.1開發現狀及特點

目前已有國家標準的中藥注射劑已達105種，主要的應用領域為心腦血管疾病、腫瘤、細菌和病毒感染;另外，還有作為西藥申報和批準上市的植物藥注射劑。

中藥注射劑是在中醫藥制劑基礎上發展起來的新劑型，具有注射劑的優點，又在一定程度上保留了中醫藥的特色。中藥注射劑具有不良反應發生率低、危害小、作用靶點多、療效確切等獨特優勢;但中藥注射劑也存在質量不穩定;生產工藝落后無法與國際接軌等劣勢。

而中藥注射劑的出現為中藥用于急癥重癥的治療開辟了道路，為中藥的發展開辟了新的廣闊空間，也改變了人們對中醫中藥“只能治療慢性病”的傳統認識[3]。中藥注射劑是在中醫理論指導下用藥，具有多成分、多靶點治療疾病的特點，而且直接快速作用于病灶，具有起效迅速，副作用小等優點，有些中藥注射劑還可發揮定位藥效，如消痔靈注射液可用于治療痔瘡;當歸注射液可以穴位注射等。自1940年出現的最早的中藥注射劑至今，全國研制成功并應用于臨床的中藥注射品種達1千多種，有資料報道的就達700余種。

1.2生產現狀

經歷了從作坊式生產到現代化生產的過程。上世紀60、70年代，生產非常落后，從大鍋煎煮，到反復醇沉、濃縮、過濾、配液甚至灌封都是手工操作。在配液之前基本上都是在暴露的廠房中進行，談不上GMP生產。

改革開放以來，特別是實施GMP認證以來，注射劑的生產企業基本上都實現了管道化和自動化，高速離心、膜過濾、冷凍干燥等注射劑生產新技術已在中藥注射劑生產中逐步推廣應用，使注射劑的安全性和質量穩定性有了很大的提高。

1.3質量標準

在1985年實施《藥品管理法》以前，中藥注射劑管理混亂，無標準。當時的檢測方法是看性狀、看有無熱源反應和溶血反應[7]。

實施《藥品管理法》以后，頒發了《中藥注射劑研究的技術要求》。要求對化學成分基本清楚，以凈藥材投料的注射劑要求可測性成分達到20%以上，靜脈注射要達到25%以上;以有效部位投料的注射劑要求可測性成分達到70%以上，靜脈注射用可測成分要達到80%。

安全性試驗:要求做一般藥理學試驗、大鼠和犬的長期毒性試驗、溶血試驗、過敏試驗、肌肉、血管刺激試驗等。

質量標準要求有:專屬性鑒別，色澤、不溶性微粒、pH值、蛋白質、鞣質、重金屬、砷鹽、草酸鹽、鉀離子、樹脂、熾灼殘渣、異常毒性、溶血、刺激性、過敏等檢查，含量測定等。

臨床試驗的要求:Ⅰ～Ⅲ期的臨床試驗，上市后要求進行Ⅳ期臨床試驗。

2000年8月頒發了《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術要求(暫行)》。

1.4中藥注射劑臨床作用

50多年來，中藥注射劑在急危重癥病人的搶救，特別是心腦血管疾病、呼吸系統疾病和腫瘤的治療方面發揮了巨大的作用。

隨著中藥注射劑的快速發展，中藥注射劑已成為中藥產業的重要組成部分和新的經濟增長點，在中藥產業中發揮著越來越重要的作用。中藥注射劑是中醫藥事業發展的必然產物，也是我國民族醫藥的特色。急、重癥疾病需要中藥注射劑。注射途徑明顯優于其他途徑，適用于不宜口服給藥者。

2中藥注射劑存在的主要問題

主要問題包括中藥材和輔料存在的問題、中藥注射劑生產工藝存在的問題、中藥注射劑質量控制存在的問題、中藥注射劑療效存在的問題、中藥注射劑安全性存在的問題[8]。

2.1質量問題

中藥注射劑存在的質量問題主要表現為所含雜質較多、澄明度和穩定性不理想等[4]。這主要是因為中藥注射多為復方，成份復雜，大部分產品是中藥材綜合成分的提取物，其中未知的非定量成分占有相當比例;一些大分子雜質，如鞣質、蛋白質、樹脂、淀粉等難以完全去除，放置一段時間后會出現色澤變深、混濁、沉淀等現象，影響制劑的療效和安全性，若進入血液就會引起不良反應。此外，藥材的產地、采收時節、加工方法、炮制工藝、儲藏保管等都對中藥質量產生影響。

2.2中藥注射劑臨床主要不良反應

中藥注射劑的功能、主治涉及面寬，處方組成以復方居多，即便單方成分也很復雜，更何況單體成分也有多方面的生物活性，因此，中藥注射劑不良反應往往累及多器官、多組織、多系統。如:①皮膚及附件損害。②過敏性反應。③呼吸系統損害。④發熱。⑤心血管系統損害。⑥胃腸系統損害。⑦神經系統損害。⑧其他不良反應，包括泌尿系統損害、血液系統損害、肝膽系統損害、肌肉骨骼系統損害、視覺損害及用藥局部損害等。

中藥注射劑發生頻率最高的不良反應就是過敏反應，主要是由于中藥材所含的植物蛋白或有機質在人體內形成半抗原所致[1]。如復方丹參注射液引起過敏反應的主要原因就是藥材中含有的鞣質未能除盡。鞣質有化學性質活潑的多羥基芳香酸組成，進入人體后作為半抗原與血漿蛋白的氨基締合成更大的復合物，引起過敏反應。但有些注射劑的蛋白或有機質是有效活性成分，由于使用者的個體差異，部分高敏體質的患者對這些活性成分也會出現過敏反應。如黃芪注射液中含有的蛋白質、多糖等活性成分，這些大分子具有完全抗原性，使機體發生過敏反應。

中藥注射劑出現不良反應的可能因素有:注射劑本身存在的質量問題、臨床用藥不當問題、合并用藥問題、患者個人體質問題、其他因素如滴注速度、劑量等。

3中藥注射劑的發展方向

中藥注射劑系我國獨創的現代化中藥新劑型，其化學成分復雜、制備工藝有待完善、質量標準不夠合理、臨床療效缺乏嚴格觀察、不良反應較多，目前又處于產量大、研發勢頭強勁同時大量用于臨床治療的狀態。因此，對其上市產品進行再評價迫在眉睫[5]。

3.1中藥制劑新工藝的應用

粉針工藝本身并非新工藝，但用到中藥注射劑中卻是創新。隨著雙黃連粉針的問世，中藥注射劑的研究就進入了新水平，它有效地解決了貯存中的穩定性問題。西藥粉針主要是防止熱敏性藥物與水敏性藥物的降解問題。前者多采用冷凍干燥法，后者一般用重結晶或噴霧干燥法。雙黃連粉針的最初工藝是用噴霧干燥法，后來又采用了冷凍干燥法，兩種方法相比較，以后者為佳，即冷凍干燥方法從分散度、溶解性、熱原去除等方面優于噴霧干燥法，但是就雙黃連粉針的前處理工藝中還是用水醇法，最好用微孔濾膜或超濾法再濾一遍就更圓滿了。而在未來，中藥粉針將逐步替代水針。中藥粉針劑擺脫了水針劑所固有的缺陷，質量更穩定，安全性及有效性更強。中藥粉針不僅僅是劑型的改變，還包括對有效成分、雜質、毒性成分等的深入研究，以及工藝升級、質量提升等方面;由于質量、穩定性等方面的提高，粉針的藥效更好、不良反應更少;中藥粉針的成功案例很多，而可以改成粉針的注射劑也很多，粉針替代水針將是必然趨勢。

3.2未來中藥注射劑的應用前景

中藥注射劑將是我國制藥產業未來開拓國際市場頗具潛在優勢的項目，甚至歐美的企業和科研院所也投入到研發中藥注射劑的熱潮當中。

中藥注射劑將集中應用在心腦血管、抗腫瘤、呼吸系統等領域。在醫院，中成藥用藥市場排名前十位的注射劑品種中，心腦血管占6席，抗腫瘤占3席，呼吸系統占1席。在排名前10位的中藥注射劑品種中，心腦血管用藥品種達到5個，腫瘤用藥品種達到4個，呼吸系統用藥品種為1個;前10位品種的市場份額總額達到43.64%。化學藥的耐藥性日益嚴重，如細菌變異等，由于中藥注射劑的獨特優勢，中藥注射劑的需求將加大。中藥抗病毒注射液相比西藥抗生素對于耐藥菌的產生和治療方面具有一定的優勢，同時避免了抗生素類藥物所產生的耐藥性和對腎的損害等副作用。

中藥注射劑在腫瘤、艾滋病等疑難雜癥方面也具有獨特作用，康萊特注射液和艾迪注射液在治療腫瘤方面發揮了良好的作用。

3.3中藥注射劑質量標準有待提高

到目前為止，我國已有批準文號的中藥注射劑達百余種，這些中藥注射劑有很多是在上世紀70～80年代國家實施新藥審批辦法以前開發的品種，在1992年國家出臺《中藥注射劑研究指導原則》后批準的中藥注射劑較少，這就給中藥注射劑這一產業留下了諸多遺憾，也使其存在一些隱患[7]。而最新出臺的《新藥審批辦法》中，對中藥注射劑的要求有了提高，非常注重對物質基礎的研究，主要表現在兩個方面:一是明確要求可控單體成分要達到25%，有效部位控制要達到80%以上;二是對人體有害物質蛋白質、草酸鹽、樹脂、鉀離子、重金屬、砷鹽、不溶性微粒進行嚴格的限量控制，并且對中藥注射劑在臨床試驗中進行嚴格的不良反應監測。門檻的提高，使新上市的中藥注射劑減少。

原有的百余種中藥注射劑產品，主要存在四個方面的問題:質量標準低，可控性差;工藝相對落后;質量控制手段落后;原料質量的均一性得不到有效控制。大多數中藥注射劑的質量標準無法控制產品的內在質量。比如對總成分的控制，除粉針劑外，現在生產和銷售的中藥注射劑沒有一個將總成分即固形物納入質量標準的。實驗研究發現，同一品種、同一標準、不同廠家生產的注射劑產品，其固形物差異巨大，最多的差5.5倍之多，而同一廠家生產的不同批次的注射劑產品，其固形物相差也達20%以上，這種情況下很難體現處方療效。而且，中藥注射劑對有效成分的控制指標也很少，有些甚至無含量指標。下面舉“雙黃連注射劑”予以說明。

在對有害物質控制方面，除中藥粉針及少數新批準的中藥注射劑對有害物質進行嚴格的控制并納入質量標準外，其他的中藥注射劑產品均不控制，這也是中藥注射劑在臨床中出現不良反應及毒性反應的重要原因[6]。如中藥注射劑中的蛋白質，由靜脈直接進入血液可引起致敏，鞣質可引起紅血球凝聚，重金屬能造成蓄積毒性，樹脂及草酸鹽能產生臟器損傷，砷鹽能產生神經毒性等等。因此，嚴格控制中藥注射劑中的雜質及有害物質含量，對減少不良反應意義重大。

中藥注射劑產業要生存和發展，就必須徹底改變現狀。首先，應大幅度提高質量標準，對中藥注射劑進行總成分、有效成分及有害物質的全方位控制，只有高標準的要求，才能帶動制造工藝的進步。

其次，指紋圖譜是控制中藥注射劑質量較為有效的手段，它的實施將帶動中藥注射劑行業的全面進步。因此，在中藥注射劑領域全面實施指紋圖譜，勢在必行。對于不能實施者，必須堅決取締，以凈化市場競爭環境，促進中藥注射劑水平的提高。

4中藥注射劑指紋圖譜實施案例

據悉，注射用雙黃連即將成為我國首個采用指紋圖譜控制產品質量的中藥注射劑，那么，注射用雙黃連指紋圖譜是如何實施的呢?

注射用雙黃連指紋圖譜標準實施過程中完成的主要工作有:

4.1指紋圖譜標準的研究及方法建立

4.1.1原料指紋圖譜標準的建立;金銀花指紋圖譜的研究;連翹指紋圖譜的研究;黃芩指紋圖譜的研究。

4.1.2提取物指紋圖譜標準的建立;金銀花提取物指紋圖譜的研究;連翹提取物指紋圖譜的研究;黃芩提取物指紋圖譜的研究。

4.1.3半成品指紋圖譜標準的建立;成粉前藥液指紋圖譜的研究;成品指紋圖譜標準的建立。

4.2實施指紋圖譜控制質量應具備的條件

4.2.1原料基地的建立

為注射用雙黃連粉針指紋圖譜的實施，建立了所用原料金銀花、連翹、黃芩原料生產基地。基地建設中，企業對品種、當地氣候、土壤條件、水質都進行了嚴格評估，在藥材的種植、采收、加工、養護等管理環節均進行規范化高標準的控制，從而確保原料的穩定、可控，使成品質量得到充分保障。

4.2.2倉儲條件的保證

為確保投入原料的均一穩定，良好的倉儲環境是必須具備的。為保證全年均衡生產，原料的倉儲是關鍵，必須擁有恒溫恒濕自動風循環倉庫，確保原料在儲存過程中不發生改變。

4.2.3生產過程工藝參數的穩定

注射用雙黃連粉針生產工藝過程采用全流程自動控制系統，包括生產過程、公用工程、生產設備運行狀態自動監測和控制，工業電視和車間綜合信息數據采集系統等。應采用了國際先進的設備和技術，設計合理，功能齊全，并能滿足再擴充的要求。

現代高科技技術和系統的應用，避免了人為因素的影響，使產品質量均一穩定，收率和合格率提高，并使管理工作信息化，確保指紋圖譜標準的順利實施。

4.3生產過程中指紋圖譜控制質量的實施

經過對注射用雙黃連指紋圖譜的研究和生產過程的技術改造，也就初步完成了實施指紋圖譜應具備的技術準備和生產條件。

5對中藥注射劑的幾點建議

(1)新注射劑的開發必須有充分的立題依據，要重點研發中醫急診用藥，重大疾病用藥，不宜口服給藥患者的用藥，注射給藥要明顯優于其他途徑的給藥，定向、定位給藥的制劑。

(2)加強中藥注射劑的基礎研究。

(3)加強制備工藝研究和工藝過程的控制。

(4)加強質量標準研究，有效提高質量的可控性。

(5)加強安全性試驗和毒理學研究。

(6)加強臨床有效性和安全性研究。

(7)加強上市后的再評價，淘汰療效和安全性差的注射劑品種。

(8)正確認識中藥注射劑的不良反應。

(9)合理使用中藥注射劑。

參考文獻

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