關于中藥注射劑用藥安全性的思考

【摘要】對中藥注射劑不良反應發(fā)生的原因進行分析和思考，從深化物質基礎研究、提高質量標準、加強作用機理研究和臨床用藥指導以及對中藥注射劑的監(jiān)管等方面，闡述了提升中藥注射劑安全性的相關思考，為增強中藥注射劑的安全性、質量可控性和臨床合理用藥提供思路。

【關鍵詞】中藥注射劑;安全性;合理用藥

【中圖分類號】R285.6【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)16-034-2

隨著全球中醫(yī)藥熱的興起，對傳統(tǒng)中醫(yī)藥的使用日益增多。中醫(yī)藥的特有劑型——中藥注射劑已廣泛應用于臨床，并取得了較好療效。我國從1954年第一個中藥注射劑柴胡注射液問世至今，已批準生產的中藥注射劑約109種[1]。2008年銷量前十名的中成藥品種中中藥注射劑占6種。目前中藥注射劑年銷售額已超過200億元，年使用4億人次，已成為臨床疾病治療的獨特手段[2]。與此同時，有關中藥注射劑引起不良反應及死亡病例的報道也日益增多且呈上升趨勢。2006年以來，中藥行業(yè)相繼發(fā)生了魚腥草、雙黃連、刺五加、茵梔黃等產品的嚴重不良反應事件。中藥注射劑的安全性問題已引起廣泛重視。本文就舉國關注的中藥注射劑安全性問題闡述幾點思考。

1思考之一:不良反應產生的原因

1.1藥物因素

中藥材的質量受產地、采收季節(jié)、加工炮制、貯藏等多因素的影響。藥材質量的不穩(wěn)定性，往往造成中藥注射劑批次間質量的差異，而其成分的復雜性和致敏源(動植物蛋白質、生物大分子物質、熱原等)的多樣性又使得質量控制更為復雜。因此，中藥材的質量直接關系到中藥注射劑的質量。中藥注射劑往往是由多種中藥成分提取精制成的復方制劑，制備過程中的提純、微粒控制和附加劑的使用等對不良反應的發(fā)生有著直接影響[3]。如:在制備過程中常有少量的淀粉、色素、鞣質、蛋白質、綠原酸等雜質難以除盡，會以膠體形式存在于藥液中，進入機體后極有可能作為半抗原與血漿蛋白結合成全抗原，引起過敏反應;為提高有效成分的溶解度、穩(wěn)定性而加入的助溶劑、穩(wěn)定劑等，也是發(fā)生不良反應的原因之一;此外，生產過程中由于操作環(huán)境潔凈度不符合要求、操作不規(guī)范等，致使中藥注射劑可能帶入白點、白塊、纖維等未被濾出的粒子，靜脈注射后易導致刺激性炎癥、刺激抗原性反應、微血管阻塞等不良反應的發(fā)生。

1.2機體因素

患者由于性別、年齡、生理病理狀態(tài)等不同，尤其在遺傳、新陳代謝、酶系統(tǒng)等方面存在著個體差異，對藥物作用的感受性不一致，從而對藥物產生不同反應。老年人和兒童因其生理狀態(tài)與成人有別，往往藥物不良反應(adverse drug reactions，ADR)發(fā)生率較高，特別是老年人一般伴有多系統(tǒng)疾病，抵抗力、機體耐受力及臟器功能下降，對藥物代謝能力降低，易發(fā)生中毒和過敏反應[4]。有統(tǒng)計表明[5]:60歲以下不良反應發(fā)生率為6.3%，60歲以上的不良反應發(fā)生率為15.4%，80歲以上不良反應發(fā)生率為25%。

1.3臨床因素

(1)臨床用藥不規(guī)范:中醫(yī)診斷和治療疾病講究辨證施治，強調整體觀念，而臨床使用中藥注射劑治療疾病時往往不是辨證施治，而是辨病施治。如，臨床上常常將清開靈注射液泛用于發(fā)熱的患者，往往忽視了清開靈注射液原本應用于熱癥發(fā)熱而不宜用于寒癥發(fā)熱;雙黃連藥性寒涼，受涼后發(fā)熱咳嗽或虛寒腹瀉用雙黃連靜滴，可能會產生意想不到的不良反應。

(2)配伍不合理:配伍不當，增加了中藥注射劑不良反應發(fā)生的機率。中藥注射劑多為成分復雜的混合物，與其他藥品配伍使用易引起藥液微粒數增加、pH值改變、色澤加深、發(fā)生沉淀等性狀的變化。盧海波等[6]和陳雅珠等[7]對中藥注射劑與西藥的配伍研究發(fā)現，清開靈注射液與阿米卡星及維生素B配伍會產生沉淀;穿琥寧粉針與硫酸阿米卡星、硫酸西索米星、硫酸妥布霉素配伍后有沉淀產生，與頭孢唑啉鈉配伍有絮狀沉淀產生，與阿莫西林維酸鉀配伍后吸收度降低而不穩(wěn)定。

(3)給藥方法不當:藥物使用時的滴注速度、劑量、濃度等均與ADR的發(fā)生有一定相關性。滴速過快或用藥劑量過大或濃度過高，均可使瞬間進入靜脈的藥物過多而引起一系列ADR。宮濤等[8]報道雙黃連注射劑3.6g加入5%葡萄糖注射液500mL，以5mL/min速度靜脈滴注，47例中有15例發(fā)生ADR;當滴速減慢至3mL/min或濃度降至1/2時，無1例發(fā)生ADR。簡潔[9]報道該院發(fā)生的158例輸液反應中，有15例(49%)因用藥劑量過大而引起，而液體本身細菌內毒素、微粒等指標均符合規(guī)定。

2思考之二:不良反應的防控策略

2.1加強物質基礎研究

加大中藥注射劑內含物化學物質基礎研究的力度，力爭分階段對單味中藥注射劑每個內含成分研究清楚，結合藥理、毒理及臨床對有效成分和產生毒副作用的成分給予定性和定量。對復方中藥注射劑，在尚不清楚全體化學成分的情況下，利用現代色譜、光譜、波譜、質譜等儀器，結合化學計量學等其他學科，分析所得物質群的指紋圖譜，實現對物質群整體的控制，著重對其中活性成分的含量進行測定。

2.2加強中藥注射劑的質量研究

由于中藥注射劑的制劑工藝難以穩(wěn)定，制劑質量難以保證。因此，應加強對中藥注射劑生產工藝過程中可能影響制劑質量的因素評估，強化對各影響因素的控制。特別要注意中藥材的品種選擇、粉碎粒度、提取方法和半成品浸膏的質量控制指標，針對關鍵環(huán)節(jié)制定相應的SOP，并切實監(jiān)督加以執(zhí)行。建立GAP藥材種植基地，是保證中藥注射劑制劑穩(wěn)定性的一種行之有效的辦法。此外，盡可能完善和提高中藥注射劑中各有效成分的質量標準，并將溶血與凝血、血管刺激性、異常毒性等檢查納入質量標準。將指紋圖譜控制技術引入質量標準，控制各批次產品質量的穩(wěn)定性和均一性，保證臨床療效的穩(wěn)定性。

2.3加強中藥注射劑作用機理研究

中藥注射劑在臨床不能有效推廣的一個重要原因是其成分不明確，體內代謝過程復雜，作用機理不清晰，很多注射劑的藥理研究僅僅停留在藥效學水平上，遠不能滿足指導醫(yī)生臨床用藥的需要。因此，利用先進的技術手段加強中藥注射劑作用機理的研究，加強不良反應發(fā)生機制的研究，是提升中藥注射劑安全性的研究方向之一。

2.4重視患者個體差異，加強輸液監(jiān)護

中藥注射劑的ADR以過敏反應居多，醫(yī)師開處方前一定要仔細詢問患者藥物過敏史，并要熟悉藥物，明確用藥目的，制訂合理用藥方案。對年老體弱及有肝腎疾病的患者、兒童及孕婦等應慎用，對過敏體質者應慎用或不用，如必須使用，應在使用過程中密切觀察用藥反應，特別是靜脈滴注用藥30min內，以避免發(fā)生嚴重過敏反應。

加強用藥監(jiān)護，首次用藥應特別注意滴注速度不宜過快，短期內輸入藥量不能太大。在使用中要注意藥物性狀變化，藥液若出現渾濁、結晶、沉淀等情況時應禁止使用。如果患者出現瘙癢、顏面充血、水腫或皮疹，特別是出現呼吸困難、心悸、胸悶、哮喘或嗆咳等癥狀時，應立即停藥并及時給予脫敏治療。

3思考之三:加強中藥注射劑的監(jiān)管

3.1全面提高審批標準，加強源頭治理

對于中藥注射劑，國家應實行嚴格的審批和監(jiān)管，并整頓現有品種，全面提高標準，從源頭把好中藥注射劑的質量關，促進產業(yè)的健康發(fā)展。2007年12月6日，國家食品藥品監(jiān)管局發(fā)布了《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》，從安全性、有效性、必要性三個方面提高了研發(fā)中藥注射劑的門檻[10]。2008年1月，《中藥注冊管理補充規(guī)定》正式發(fā)布，在中藥質量方面，強調藥材基源、產地和關鍵工藝參數的重要性，并明確了相關要求[10]。這些標準的實行有利于提高產品質量的均一性、可控性，有利于減少藥品不良反應發(fā)生的幾率。

3.2加強中藥注射劑上市后的再評價

隨著我國藥品不良反應監(jiān)測網絡的健全和監(jiān)測技術水平的提高，中藥注射劑在臨床應用中出現的各種不良反應和毒性反應也被漸漸發(fā)現。因此，應該建立符合中藥注射劑特點的安全性評價、有效性評價、質量可控性評價、藥物經濟學評價的技術要求和標準，盡快完成中藥注射劑上市后的再評價工作，對全部中藥注射劑廠家進行審查換證，對于那些造成大量死亡病例或者在短期造成多例死亡的中藥注射劑生產企業(yè)不予換證，撤銷批準文號。2009年1月23日和2009年7月16日，國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)先后下發(fā)了《關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》(國食藥監(jiān)辦[2009]28號)[11]和《關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》(國食藥監(jiān)辦[2009]359號)[12]，從國家和法律層面，強制對中藥注射劑進行再評價;同時出臺“中藥注射劑安全性再評價工作方案”、“中藥注射劑安全性再評價質量控制要點”、“中藥注射劑安全性再評價基本技術要求”和“中藥注射劑安全性再評價資料報送要求”，并將雙黃連注射液和參脈注射液做為第一批再評價品種。從政策面到技術面都明確要求加強對中藥注射劑安全性再評價的研究，以便進一步提高中藥注射劑的安全性和質量可控性，確保臨床用藥的安全有效。

3.3加強中藥品種注射劑型的合理性評價

在中藥或中藥復方制劑擬改變成注射劑之前，應進行充分的論證。不能盲目地更改劑型或為改劑型而改劑型。論證時應特別是劑型改變前后的生物利用度變化以及結合擬改注射劑的適應癥，充分權衡注射劑的價值及可能帶來的問題。國家藥品食品監(jiān)督管理部門在涉及劑型改革的藥品注冊時，應嚴格把關。

3.4規(guī)范中藥注射劑藥品說明書

中醫(yī)和西醫(yī)在診斷和用藥方面是兩個不同的體系，中藥注射劑和西藥注射劑的使用方法更是不盡相同。中藥注射劑的說明書應該進一步規(guī)范和完善，明確適用范圍、功能主治，說明書里不僅要有中醫(yī)學術語，也應該有西醫(yī)學病名及相應的中醫(yī)學證候的表述。醫(yī)療機構和醫(yī)務人員則應嚴格按照診療規(guī)范進行操作，使用中藥注射劑要參照說明書，不能擅自擴大使用范圍和適應癥。

3.5規(guī)范醫(yī)生的用藥行為，強化合理用藥

規(guī)范醫(yī)生的用藥行為。醫(yī)生在臨床用藥中應注意:特殊人群(如新生兒、老年人)應謹慎使用中藥注射劑;應慎重對待高敏人群，用藥前充分了解患者的變態(tài)反應史;慎重對待多藥合用;盡量減少配伍用藥，盡可能減少中藥注射劑與多種抗菌藥物聯(lián)合應用。此外，還要避免用藥過量，很多人以為中藥作用緩和，因此盲目加大劑量，以求增加療效，結果導致不良反應的發(fā)生。

4結語

中藥注射劑的安全性問題已經波及整個中藥行業(yè)，其不良反應的發(fā)生已嚴重危及患者的健康和生命安全。中醫(yī)藥事業(yè)的生存與發(fā)展受到了前所未有的威脅。因此，提高中藥注射劑的安全性和質量可控性，完善中藥注射劑上市后再評價體系，應用最新的中醫(yī)藥科學研究成果，從物質基礎、生產過程、質量控制、作用機理及臨床應用等方面，對已上市中藥注射劑從安全性、有效性、藥物組成、制備工藝、質量標準等各個環(huán)節(jié)進行科學評估，是提升中藥注射劑安全性的重要舉措。相信隨著對中藥注射劑成分及其藥理學研究的深入，中藥注射劑的安全性、有效性及質量標準會得到全面提高。

參考文獻

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[12] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.關于做好中藥注射劑安全性再評價T作的通知(國食藥監(jiān)辦[2009]359號)，2009-07-16