胃癌與microRNA的研究進展

【關鍵詞】microRNA;腫瘤;胃癌

【中圖分類號】R735.2【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)16-019-2

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤，在我國每年約有40萬新發病例，近30萬人死于胃癌[1]。深入探討胃癌的發病機制對于胃癌的預防、治療以及提高生存率有重要意義。microRNA是新發現的一類含有22～28個核苷酸的非編碼小分子單鏈RNA，廣泛存在于真核生物中。microRNA通過與靶mRNA的3’UTR的堿基互補結合，促進靶mRNA的降解或抑制翻譯，從而調控靶基因的表達，影響細胞的增殖、分化和凋亡等過程。目前研究認為，一些microRNA與腫瘤關系密切，可通過不同信號通路直接參與調控腫瘤的發生、發展和轉歸過程[2]。

1microRNA的發現及命名

1993年，在秀麗新桿線蟲的突變體中，Lee等利用遺傳分析的方法發現了第1個長約22個核苷酸的小分子RNA[3]，命名為lin-4。這種RNA只在線蟲發育的第1、2期大量表達，促進線蟲從第1期向第2期過渡，時序性地調控胚胎的后期發育。2000年，Reinhart等在線蟲體內中發現了另一種類似的具有轉錄后調節功能的小分子RNA，即let-7。它存在于幼蟲第3、4期及成蟲期，決定線蟲從幼蟲向成蟲的轉變。這兩種RNA都是通過識別及結合3’UTR，從而抑制轉錄過程、下調相關蛋白的水平、調控生物體的生長發育等。隨后，陸續許多實驗室從線蟲、果蠅、斑馬魚、人類、擬南芥和水稻等多種真核模式生物中發現了300余種這類RNA，科學家將它們統一命名為microRNA。

2microRNA的生成及作用機制

2.1生成

在細胞核內，microRNA的基因在RNA轉錄酶的作用下生成原始轉錄本，然后經RNA聚合酶Ⅲ作用，形成含莖環結構的前體microRNA，再由Ran-GTP依賴的轉運蛋白和Exportin-5轉移至胞質內。Dicer酶將莖環結構剪切成雙鏈RNA片段，并整合到RNA誘導沉默復合體中，其中一條鏈降解，另一條生成成熟的microRNA，保留在復合體中。

2.2作用機制

在多數植物體內，microRNA與靶mRNA幾乎能夠完全互補，通過RNA干擾機制，單鏈microRNA與相關蛋白結合形成RNA誘導沉默復合體，能與靶mRNA的3’UTR特異性結合，促使靶mRNA在特異性位點斷裂，減低靶mRNA的轉錄水平。而在動物體內，由于microRNA與靶mRNA不能完全互補配對，microRNA主要通過抑制翻譯，起到抑制靶基因表達的作用。部分研究揭示了更為復雜的作用機制，例如某些基因的3’UTR是多個microRNA的作用靶點，提示可能多個microRNA聯合抑制靶基因的活性。迄今，仍有不清楚的作用機制有待更進一步的研究。

3microRNA與腫瘤的關系

研究發現，正常細胞與腫瘤細胞的microRNA表達譜存在明顯差異，且多數microRNA基因位于與腫瘤相關性弱的基因位點，由此推測microRNA在腫瘤形成過程中發揮重要作用。若microRNA在癌癥中的表達水平上調，則為促癌基因，可下調抑癌基因的活性;若microRNA在癌癥中的表達水平下調，則為抑癌基因，可下調原癌基因的活性。

3.1促癌作用

mir-155的最初前體是B細胞整合族非編碼RNA。mir-155的高表達可見于B細胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤。編碼mir-17族的基因位點在濾泡淋巴瘤、套細胞淋巴瘤等多種腫瘤中出現擴增，導致mir-17族的高表達。mir-21是在惡性膠質瘤中發現的另一種異常高表達的microRNA。在培養的惡性膠質瘤細胞中下調mir-21，導致腫瘤細胞的凋亡。它在腫瘤發生中的作用可能與阻止腫瘤程序性細胞死亡有關，但其確切的靶基因還有待于證實。

3.2抑癌作用

有些microRNA基因可能通過控制細胞分化和凋亡，進一步抑制腫瘤發展。let-7家族是典型具有抑癌基因作用的分子，在肺癌、結腸癌等腫瘤研究中發現，let-7負調控原癌基因let-60的表達。結腸癌組織中，mir-143和mir-145的表達明顯下調。在65%的慢性B淋巴細胞白血病患者的細胞中，mir-15a和mir-16-1通過抑制具有抗凋亡作用的Bcl-2蛋白的表達，發揮類似抑癌基因的作用。

4microRNA與胃癌

現階段，圍繞microRNA與胃癌的研究已經展開，實驗研究發現了一些與胃癌關系密切的microRNA。92%的胃癌樣本中mir-21呈高表達狀態，提示mir-21可能作為胃癌有效的診斷標志物。Motoyama等的研究顯示，在胃癌細胞系中，let-7抑制腫瘤相關蛋白HMGA2的表達。而在HMGA2低表達的胃癌細胞中，let-7a、let-7b和let-7c的表達水平明顯高于高表達的胃癌細胞。由此可見，通過與腫瘤相關蛋白之間的相互作用，microRNA發揮促進或抑制腫瘤形成的生物學功能。Li等[4]研究了microRNA與胃癌淋巴結轉移相關基因PRL-3之間的關系。觀察發現，人工microRNA可以抑制腫瘤侵襲轉移相關基因PRL-3的表達，從而影響腫瘤細胞的生物學行為[5]。

胃癌細胞自身存在或使用化療藥物后獲得的多藥耐藥性是胃癌預后差、病死率高的一個重要原因。在腫瘤細胞產生耐藥性的過程中，microRNA也發揮了重要的作用。Xia等通過研究發現了一系列microRNA在胃癌多藥耐藥細胞系中存在著表達差異。而且，在表達下調的microRNA中，mir-15R和mir-16R通過調控其靶基因，即凋亡抑制基因Bcl-2，在胃癌細胞多藥耐藥性的形成過程中扮演重要角色。

5總結

正如Phillip Zamore所說:“如果microRNA在進化過程中如此高度保守而沒有任何實際功能，那真是大自然拿科研人員開涮，而且是一個殘酷的玩笑。”隨著分子生物學的飛速發展，對microRNA的基本生物學特性和功能有了初步了解。但microRNA的確切功能及其靶目標、作用機制及影響因素、能否成為攻克腫瘤的一個突破口?microRNA與胃癌的密切關系也需要進行更多更深入的研究。比如，特異性的microRNA的靶基因及其相關調控機制的研究有利于胃癌的早期診斷和基因治療。這些都展示了microRNA在胃癌臨床治療等方面的巨大應用前景。

參考文獻

[1] 黃偉，孫巖.MicroRNA與癌癥的研究進展[J].天津醫藥，2009，37(3):238-240.

[2] Shen R，etc.Epigenetic repression of microRNA-129-2 leads to overexpression of SOX4 in gastric cancer.Biochem Biophys Res Commun，2010，394(4):1047-1052.

[3] Lee RC，etc.The C.elegans heterochronic gene lin24 encodes small RNAs with.

[4] 張輝，蘇式兵.微RNA與中醫藥抗腫瘤研究[J].上海中醫藥雜志，2008，42(3):10-13.

[5] Wijnhoven BP，etc.MicroRNA profiling of Barrett's oesophagus and oesophageal adenocarcinoma.Br J Surg.2010，97(6):853-861.