亞低溫對心肺復蘇后急性肺損傷的研究

葉初陽 劉延媛 楊日焰 楊思敏

缺血－再灌注損傷引起的全身炎癥反應是導致急性肺損傷(acute lung injury，ALI)或急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的病因之一。心肺復蘇后患者繼發(fā)ALI、ARDS是心肺復蘇后患者死亡原因之一。亞低溫目前被認為是保護缺血器官最有效的方法，也是腦復蘇的重要措施之一，臨床上已被廣泛應用［1，2］。而亞低溫對缺血再灌注損傷的炎性細胞因子變化，在動物實驗和臨床實驗已經(jīng)得到證實。本研究通過把20例心肺復蘇(Cardiopulmonary resuscitation，CPR)患者基礎生命支持(BLS)后隨機分常規(guī)組與亞低溫組進行研究，探討亞低溫對CPR患者腦缺血-再灌注后肺內TNF-α、IL-1β、IL-8的影響，為我們以后研究亞低溫對急性肺損傷的防治提供重要參考數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇我院內2008年1月到2009年6月內收治心臟驟停，心肺復蘇成功后患者20例。其中男12例，女8例;年齡55～78歲;平均(66.5±12)歲;兩組患者既往均無肺部、肝臟等基礎疾病。經(jīng)CPR到達基礎生命支持(BLA)后隨機分常規(guī)組與亞低溫組各10例。

1.2 研究方法 亞低溫組采用全身降溫毯(GAYMAR:MEDI-THERM-11)4～6 h甚至達12 h緩慢降溫，使溫度控制于32℃ ～35℃之間。配合藥物冬眠合劑(氯丙嗪50 mg+非那根50 mg+度冷丁100 mg+生理鹽水加至50 ml)靜脈持續(xù)泵入2～4 ml/h，寒戰(zhàn)者加用維庫溴胺0.03～0.1 mg/(kg·h)維持，全部患者均用呼吸機輔助呼吸。亞低溫患者基礎生命支持后待生命體征平穩(wěn)，分別予患者復蘇后 2、6、12、24、48、72、96 h行纖支鏡吸痰，收集灌洗液。注意事項:纖支鏡灌洗時間不宜過長，以10 min內為宜，灌洗液量偏小，每次以5～10 ml生理鹽水灌洗亞段支氣管，總量控制在100 ml內。用ELISA法測定細胞因子TNF-α、IL-8含量。試劑由上海卓康生物科技有限公司提供，用全自動化學發(fā)光酶免測定儀進行檢測。

表1 心肺復蘇后各時間段血TNF-α、IL-8的比較(±s)

表1 心肺復蘇后各時間段血TNF-α、IL-8的比較(±s)

注:分別于相同時點灌洗液中TNFα、IL-8比較:*P＜0.01

12 24 48 72 96 120 TNF-α(μg/ml)對照組 0.91±0.10 1.40±0.11 1.50±0.12 1.30±0.10 1.3項目 組別 檢測時間(h)2 5±0.11 1.22±0.11 1.11±0.12治療組 0.90±0.10 1.12±0.08* 1.20±0.10* 1.10±0.12* 1.08±0.11* 1.06±0.12* 1.00±0.12*IL-8(pg/ml)對照組 380.85±92.03 450.88±116.11 560.88±88.91 600.60±157.42 680.35±0.150.33 720.42±220.33 690.56±163.22治療組 380.00±90.00 400.11±99.0* 480.22±72.00* 520.69±108.00* 600.94±88.22* 680.00±180.33* 650.33±120.22*

2 結果

心肺復蘇后常規(guī)組患者TNF－α在各時點呈先升后降，24 h達最高峰，之后下降，亞低溫組各時點肺泡灌洗液內TNF-α含量明顯低于較常規(guī)組，且有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。IL-8含量在常規(guī)組和亞低溫組皆呈上升趨勢，但亞低溫組在各時點含量顯著低于常規(guī)組(P＜0.05)，詳見表1。2 h內檢測數(shù)據(jù)亞低溫組和常規(guī)組差別不大，主要于亞低溫緩慢降溫，還未能開始亞低溫有關。

3 討論

亞低溫目前被認為是保護缺血器官最有效的方法，也是腦復蘇的重要措施之一，臨床上已被廣泛應用［1，2］。低溫可防止或減輕缺血再灌注所致的組織損傷和繼發(fā)的炎癥反應，國內外對亞低溫的治療早有深入研究，亞低溫對腦的缺血再灌注損傷中的腦保護作用較明確。Fred Rincon，MD［14］等通過臨床多中心研究證明亞低溫對患者是安全和可實行的，并能改善心臟驟停后腦復蘇全腦缺血狀態(tài)。Hanusch C，及Chin JY［11，12］研究表明，TNF-α 可刺激單核-巨噬細胞產(chǎn)生 IL-1β，并呈劑量依賴性，TNF-α也可誘導IL-8的產(chǎn)生，同時IL-1β也可誘導IL-8的產(chǎn)生，這些炎性細胞因子互相影響，形成網(wǎng)絡效應，導致局部炎癥的擴大，導致全身炎癥反應。使用亞低溫對于呼吸系統(tǒng)的影響在國外也早有報道和研究。90年代Villar等進行了一項前瞻性、對照的臨床實驗，將19位膿毒血癥伴發(fā)急性肺損傷的患者隨機分為兩組，一組接受常規(guī)治療，另一組接受常規(guī)治療+亞低溫(32～35℃)。結果顯示亞低溫顯著降低患者的死亡率(67%:100%，P＜0.05)，心率，P(A-a)O2等。而兩組氧耗量無明顯差別，但低溫組氧攝取量增加。Chin et al.一項研究發(fā)現(xiàn)亞低溫能夠抑制細胞的炎癥反應。目前亞低溫對ALI影響方面的研究仍處于起步階段［13］，需要解決的問題很多，在將來ALI治療中，綜合運用機械通氣、控制性亞低溫、藥物治療可能將取得較好的療效。與缺血－再灌注有關的急性炎癥反應在繼發(fā)性臟器功能損傷的作用已被日益重視，有較多研究［3，4］表明亞低溫(32℃ ～35℃)有顯著抑制CPR后腦缺血-再灌注損傷血漿中炎性細胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-8)含量變化釋放作用，減輕急性炎癥反應［5，6］，對于減輕腦缺血損傷有很好的療效。亞低溫對缺血-再灌注后腦以外的其他臟器功能的保護作用也慢慢開始被人們所研究［7，15，16］。在這里，我們將開始研究的是亞低溫對心肺復蘇后急性肺損傷的作用。缺血-再灌注損傷引起的全身炎癥反應是導致急性肺損傷(ALI)的病因之一。急性肺損傷(ALI)實質是全身炎癥反應綜合征和多臟器功能障礙綜合征的肺部表現(xiàn)，炎性細胞因子起著重要作用。急性肺損傷(ALI)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是由多種炎性介質及效應細胞共同參與，并呈級聯(lián)放大的瀑布樣炎癥繼發(fā)性損傷與繼發(fā)性彌漫性肺實質損傷，ARDS 是嚴重的 ALI［8，9，10，12］。亞低溫理論上:①可降低機體代謝，減少機體需氧量，從而減輕肺負擔，防止與呼吸機相關的肺損傷;②亞低溫具有抑制中性粒細胞浸潤，抑制氧自由基和細胞因子釋放，抑制細胞凋亡，降低毛細血管通透性以及抑制血栓形成等諸多作用。本研究得出結論如下:1、亞低溫有顯著抑制CPR后缺血-再灌注損傷肺中炎性細胞因子TNF-a，IL-8的含量，證實了亞低溫確實可以對缺血再灌注后肺損傷有一定保護作用，而這種保護作用可能是通過抑制或減少TNF-a等細胞因子在血及肺組織中的表達，減輕了TNF-a等細胞因子介導的肺部急性炎性反應和炎性損傷，減輕CPR后肺缺血一再灌注損傷，從而緩解了ALI的發(fā)生和發(fā)展，降低心肺復蘇后急性肺損傷、ARDS的發(fā)生，提高心肺復蘇及腦復蘇成功率。亞低溫的這些特性，使其在急性肺損傷治療方面可能具有誘人的前景。目前亞低溫療法多試用于腦損傷、腦復蘇的治療及器官移植中，均取得明顯效果。能否用于急性肺損傷及急性呼吸窘迫綜合征的防治還有待進一步大宗的動物和臨床實驗。

［1］王濤，文亮，李大江.全腦缺血再灌注損傷后炎性細胞因子的變化及其意義.中國危重病急救醫(yī)學，2000，12(5):290-291.

［2］許國根，陳斕，陳雯，等.心肺復蘇病人腦缺血再灌注損傷后炎性細胞因子的監(jiān)測及其意義.中國急救醫(yī)學，2001，21(7):385-386.

［3］Murakami M，Tsukahara T，Ishikura H，Hatano T，Nakakuki T，Ogino E，Aoyama T.Successful use of prolonged mild hypothermia in a patient with severe head injury and diffuse brain swelling.Case report.Neurol Med Chir(Tokyo)，2007，47(3):116-20.

［4］Fries M，Stoppe C，Brücken D，Rossaint R，Kuhlen R.J Crit.Influence of mild therapeutic hypothermia on the inflammatory response after successful resuscitation from cardiac arrest.Care，2009.

［5］Nicole P.Juffermans，MD，PhD.Hypothermia in Acute Lung Injury:Reduction of Barotrauma or Biotrauma?Anesth Analg，2007，105:1513-1514.

［6］Chin JY，Koh Y，Kim MJ，Kim HS，Kim WS，Kim DS，Kim WD，Lim CM.The effects of hypothermia on endotoxin-primed lung.Anesth Analg，2007，104:1171-1178.

［7］Hong SB，Koh Y，Lee IC，Kim MJ，Kim WS，Kim DS，Kim WD，Lim CM.Induced hypothermia as a new approach to lung rest for the acutely injured lung.Crit Care Med，2005，33:2049-2055.

［8］Chu SJ，Perng WC，Hung CM，Chang DM，Lin SH，Huang KL.Effects of various body temperatures after lipopolysaccharide-induced lung injury in rats.Chest，2005，128:327-336.

［9］Stefanutti G，Pierro A，Parkinson EJ，Smith VV，Eaton S.Moderate hypothermia as a rescue therapy against intestinal ischemia and reperfusion injury in the rat.Crit Care Med，2008，36(5):1564-1572.

［10］Gaohua L，Kimura H.A mathematical model of respiratory and biothermal dynamics in brain hypothermia treatment.IEEE Trans Biomed Eng，2008，55(4):1266-1278.

［11］Hanusch C，Nowak K，Gill IS，T?rlitz P，Rafat N，Mueller AM，Van Ackern KC，Yard B，Beck GC.Hypothermic preservation of lung allograft inhibits cytokine-induced chemoattractant-1，endothelial leucocyte adhesion molecule，vascular cell adhesion molecule-1 and intracellular adhesion molecule-1 expression.Clin Exp Immunol，2007，149(2):364-371.

［12］Chin JY，Koh Y，Kim MJ，Kim HS，Kim WS，Kim DS，Kim WD，Lim CM.The effects of hypothermia on endotoxin-primed lung.AnesthAnalg，2007，104(5):1171-1178，tables of contents.

［13］Hotchkiss JR，Broccard AF.Modulating cofactors of acute lung injury 2005-2006:any closer to‘prime time’?Curr Opin Crit Care，2007，13(1):39-44.

［14］Fred Rincon.MD Therapeutic Hypothermia after Cardiac Arrest Columbia University College of Physicians and Surgeons New York，NY 10034

［15］Chang H，Huang KL，Li MH，Hsu CW，Tsai SH，Chu SJ.Pulm Pharmacol Ther.Manipulations of core temperatures in ischemiareperfusion lung injury in rabbits，2008，21(2):285-91.Epub，2007:14.

［16］Mild hypothermia reduces expression of intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)and the accumulation of neutrophils after acidinduced lung injury in the rat.Kira S，Daa T，Kashima K，Mori M，Noguchi T，Yokoyama S.Acta Anaesthesiol Scand，2005，49(3):351-359.