藥包材：不可忽視的藥品質量風險源

本刊記者◎李璐瑒

藥包材是藥品不可分割的組成部分，貫穿藥品生產、流通和使用的全過程，直接關系藥品質量。藥品監(jiān)管部門對藥包材的管理歷來都高度重視，這點從立法上就能得以體現(xiàn)：《藥品管理法》和《藥品管理法實施條例》都把直接接觸藥品的包裝視為藥品的一部分，要求嚴格管理；2004 年7 月，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了“13 號局令”，即目前在藥包材管理中一直遵循的《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》，對藥包材的監(jiān)管進一步細化；爾后，國家局又分別在2006 年和2009 年發(fā)布配套文件，強調加強對藥包材的管理。

近一段時期，藥品質量事件頻頻見諸報端，人們也由此對藥包材的質量格外重視。為此，本刊記者走訪了北京市藥品包裝材料檢驗所，請專家詳細介紹了當前玻璃包材行業(yè)的發(fā)展情況，并剖析了其中存在的問題。

安瓿折斷力問題不容小覷

談及玻璃藥包材及其檢測項目，就不能不提到安瓿折斷力的問題。現(xiàn)在藥包材企業(yè)生產的都是易折安瓿，所謂“易折”，顧名思義就是容易折斷，即安瓿在出廠時就已經刻有劃痕，不需砂輪即可用手掰開折斷。易折安瓿的出現(xiàn)，方便了護士配藥，但同時也帶來了臨床使用及藥包材檢測過程中不可忽視的安瓿折斷力的問題。

藥包材檢驗標準給安瓿折斷力設定了一個范圍，目的就是既要確保注射劑藥液不泄露，又要確保安瓿容易折斷。然而，2009 年5 月召開的“藥瓶質量和藥品安全”研討會上公布的《安瓿折斷力調研分析》顯示，至少有50%的藥企對安瓿折斷力問題漠不關心，有近40%的藥企并不驗收安瓿折斷力；而且大部分藥企為了防止安瓿出現(xiàn)“掉頭兒”現(xiàn)象而要求安瓿生產企業(yè)提供折斷力大于國標的產品。有關單位對安瓿折斷力問題認識不足，導致不合格產品流入市場，成為風險源。

北京市藥品包裝材料檢驗所技術負責人袁春梅，已經從事藥用、食用玻璃包裝材料檢驗工作達30 年，她向記者介紹說，注射劑灌裝、滅菌是在121℃以上的高溫環(huán)境下進行的，這時候安瓿內部就會產生高壓，折斷力過小會造成折斷處藥液泄露；另外，在灌裝的時候，不能適應藥廠的高速灌裝機的要求，很容易在折斷處發(fā)生破損、裂紋。

▲在配液的過程中可能會使玻璃包材的碎屑進到藥液中

北京市藥品包裝材料檢驗所所長表示，折斷力不合格可能造成的問題遠不止于此，往往直接影響藥品質量。“我們發(fā)現(xiàn)很多注射劑出現(xiàn)明顯發(fā)霉、渾濁的情況，有企業(yè)拿著這樣的產品來找我們幫助分析原因。實際上，雖然用肉眼根本看不出安瓿有破損，但正是由于折斷力過小，安瓿在折斷處已經漏了，使得藥液和空氣接觸而發(fā)霉。如果藥液已經被污染，在安瓿壁上生了霉菌，這是肉眼能看見的（可以避免出現(xiàn)不利后果），但是如果安瓿泄露而肉眼看不出來呢，這樣的藥液污染也許就被忽視了。所以，安瓿折斷力是危及藥品質量的重要問題。折斷力太小，安瓿容易泄漏；折斷力太大，護士在配藥時可能就還得用砂輪劃幾下再掰開，這時折斷處的玻璃碎屑就可能進到藥液里，這種碎屑通常也是肉眼看不見的。”

此前，在清華大學美院攝影研究室完成的一組1/15000 秒曝光的高速攝影圖片，清晰地顯示出易折安瓿在折斷力不同的情況下使用砂輪和不使用砂輪時的斷口平整度以及玻璃碎屑的情況：如果安瓿易折，即使斷口不平整，也看不到玻璃碎屑；如果安瓿不易折而用其他物件敲打，就會造成玻璃碎片四濺，進入藥液。

低硼硅玻璃包材隱患多

近五年，我國獲批的安瓿生產企業(yè)有80 家，遍及16 個省市，但只有10 家在生產中性硼硅和高硼硅玻璃安瓿。應該說，目前市場上流通的大多是采用“低硼硅玻璃”制成的藥包材。究其原因，一是國內企業(yè)不具備自主生產中性硼硅和高硼硅玻璃安瓿的能力，上述10 家企業(yè)中，有7 家的產品是純進口的，另外3家是從國外進口管子再加工成安瓿；二是中性硼硅和高硼硅玻璃安瓿在價格方面沒有競爭力，根本不能占領市場，目前除了一些國內的生物制品廠以及國外獨資的企業(yè)，幾乎沒有其他企業(yè)采購。

藥廠為了降低成本，采購低材質的玻璃安瓿，降低了藥品包裝保障藥品質量的安全系數(shù)，同時也使安瓿在運輸及灌裝環(huán)節(jié)的破損率增加。但是目前國家標準對藥包材的規(guī)格尺寸只是作為建議和參考，而不是強制性的。

低硼硅玻璃包材除了會在耐酸性、耐水性等方面存在隱患，更多、更大的危害是潛在的。對此，袁春梅給記者舉個幾個例子。比如，低硼硅玻璃不穩(wěn)定，內表面會析出大量氧化鈉“脫片”，這些“脫片”易與粉針劑的藥粉吸附，粘在內壁，而影響藥品質量。但是這樣的藥到了藥房或護士手中，他們不認為這是問題，就給病人用了。再比如，安瓿的熔封點是除折斷處之外另一個常出現(xiàn)漏液的地方。包材廠提供的安瓿是未封口的，藥廠灌裝藥液之后再進行熔封，熔封過程中對加熱的火焰和溫度等條件的把握很重要，如果玻璃包材的質量不好，玻璃當中鋁的含量不均，會直接影響封口的效果。

北京市藥品包裝材料檢驗所所長表示，包材生產企業(yè)低價的惡性競爭，藥廠通過犧牲包材質量來降低成本，造成市場上低質包材大行其道，也由此遺留了很多問題。實際上，低硼硅玻璃在國外已經被淘汰了，根本不允許進入市場，我國卻因為種種原因保留了下來。現(xiàn)在看來，只有淘汰低硼硅玻璃，才能減少藥包材質量對藥品質量安全的影響和干擾，確保人民群眾安全用藥。

鍍膜技術帶來新問題

一些廉價的低硼硅玻璃包材耐水性較差，其內表面與藥液接觸后還會產生“脫片”，為提高低硼硅玻璃包材的耐水性，有的廠家就采用鍍膜技術，在玻璃包材內表面鍍一層膜。這從表面上看似是一種技術革新，但實際上還是為了降低成本。據(jù)袁春梅介紹，目前我國常用的鍍膜方式有有機硅鍍膜、無機硅鍍膜和中性化處理。以硫酸銨鍍膜為例，實際就是將硫酸銨氣體往瓶子里噴，成本投入很低，一瓶500ml 的硫酸銨試劑只需3 塊多錢。

北京市藥品包裝材料檢驗所所長表示，要想從根本上改善玻璃包材的耐水性，只能通過改善玻璃材質，但是這樣做所需的投入成本遠比硫酸銨鍍膜高，因此業(yè)內廣泛采用后者來提高玻璃包材的耐水性。按照國際標準，這種通過表面鍍膜來提高耐水性的方法是不被接受的，只是企業(yè)在降低成本的同時又使自己的產品達到標準的一種捷徑。鍍膜技術解決了一些問題，同時也帶來了新的隱患。比如，有醫(yī)院在使用大輸液的時候，把含有鋇離子的藥液兌進葡萄糖或氯化鈉溶液中產生了沉淀，找不到確切的原因，最后分析下來，可能是被硫酸銨熏過的輸液瓶內壁有殘留的硫酸根離子附著，當遇到含有鋇離子、鎂離子的藥液時就會產生沉淀。

包材與藥物相容性研究缺位

現(xiàn)在，一旦出現(xiàn)藥害問題，相關部門潛意識里都在懷疑藥品本身不合格、生產過程中出現(xiàn)問題等等，很少有人考慮到藥包材的問題。對此，北京市藥品包裝材料檢驗所所長表示，藥害問題可能是藥品本身的原因造成的，也可能是藥品和包材之間發(fā)生反應造成的。對藥包材和藥品相容性的研究涉及很多內容，比如對藥包材表面的微量元素遷移到藥品中的研究，而我國目前只停留在穩(wěn)定性試驗層次。玻璃中的一些有害元素，如鉛、鎘、砷、銻等，會對藥品質量產生怎樣的影響無從知道。這些影響可能不會立刻對人的生命造成威脅，但這是潛在的威脅，可能天長日久才會顯現(xiàn)出來。雖然我國對有害元素的浸出有所控制，到目前為止也沒發(fā)現(xiàn)太大的問題，但這很可能是因為我國的標準與國際沒有接軌。

長期以來，我們只重視藥品本身的質量，而在執(zhí)法實踐中忽視了藥包材質量對藥品的影響，這導致對直接接觸藥品的藥包材對藥品質量到底會產生怎樣的影響的并未予以關注，研究不夠深入，投入較少，使得一旦在藥品監(jiān)督過程中，需要藥包材方面的技術支撐并制定決策的時候，便拿不出有力的證據(jù)。

北京市藥品包裝材料檢驗所所長拿起一支結塊的粉針劑，向記者介紹說：“比如這支藥結塊了，說明密封不嚴，有水氣進去了，這會對藥物產生哪些影響？有人說結塊了可能只是降低了藥效，但是有沒有其他雜質進去？有沒有造成藥粉氧化變質？這些問題尚未引起足夠的重視，研究深入性不夠，我們目前也沒有條件和資金去做這方面的研究。”

“再比如去年頭孢曲松鈉注射劑出現(xiàn)問題，最后結論是丁基膠塞的問題。當時有領導就懷疑是否只是膠塞的問題？西林瓶對藥品有哪些影響？但這些問題卻沒人能說得清楚。只有把原因找到了，把證據(jù)拿出來，才能夠促成監(jiān)管機構對政策的調整，為政策調整做技術支撐。”北京市藥品包裝材料檢驗所所長繼續(xù)說到。

藥包材標準體系有待完善

國外的藥包材標準中很多參數(shù)要高于國內的標準，準入比較嚴格，監(jiān)督有力，并且企業(yè)的自律性也強于國內。比如，有些藥品需要避光保存，應使用棕色玻璃瓶灌裝，但是棕色的深淺怎么把握？使用哪種材質來控制它的深淺，用鐵錳著色還是碳硫著色？美國對透光率就有明確的標準，但在我國沒有具體指標，配方工藝也沒有統(tǒng)一，企業(yè)可以任意選擇生產方法。

北京市藥品包裝材料檢驗所所長表示，應該提高藥包材的相關標準，從而促進企業(yè)的科技進步，同時也應逐步淘汰一些低質量的藥包材和作坊式的生產企業(yè)，給規(guī)模大、技術條件高的藥包材企業(yè)提供一個良好的發(fā)展空間。可喜的是，目前有關部門已經開始重視這方面的問題，正在著手做一些基礎性的工作，包括對標準體系進行小規(guī)模的調整，對玻璃藥包材進行質量評價等等。但這方面的工作還有很長的路要走。首