普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊影響的臨床研究

山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院（030001）張林明

頸動脈粥樣硬化斑塊是腦梗死發(fā)生的主要原因[1]，盡早檢測頸動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性及使用促進斑塊穩(wěn)定的藥物對臨床預防腦梗死的發(fā)生有重要意義。本研究觀察普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化斑塊的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1 腦梗死患者納入標準:①根據(jù)臨床癥狀、第四屆全國腦血管學術會議制定的標準，并經(jīng)頭顱CT 或MRI 確診；②經(jīng)體外血管超聲確診為頸動脈粥樣硬化斑塊，雙側或一側頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度（IMT）≥1.0mm。

1.1.2 剔除標準：①大面積腦梗死；②IMT＜ 1.0 mm；③患有風濕性心臟病、心房纖顫、明顯心功能衰竭及肝腎疾病的患者。

1.1.3 分組 將新發(fā)腦梗死患者隨機分為試驗組和對照組，最終符合標準且有完整的血液及超聲資料患者共89例，男性61例，女性28例，平均年齡64±13歲，試驗組（n=47）和對照組（n=42），兩組在性別、年齡、危險因素、合并癥等方面比較差異無顯著性意義（P＞ 0.05 ）。

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療：阿司匹林腸溶片100mg，po，qd；阿托伐他汀20mg，po，qd。試驗組在常規(guī)治療的基礎上，加服普羅布考250mg，po，bid，兩組均給藥6個月。治療期間，不再服用其他調(diào)脂及抗氧化藥物（如貝特類等），同時均摒棄吸煙、酗酒、高脂飲食等不良生活方式。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清CRP、血脂測定 兩組患者均于治療前及治療6個月時分別抽取空腹靜脈血測定總膽固醇（TC），甘油三酯（TG），低密度脂蛋白（LDL-C），高密度脂蛋白（HDL-C）、C反應蛋白（CRP）比較兩者前后差別。

1.3.2 血管超聲檢查和聲學密度測定 頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）測定：應用高分辨率彩色多普勒超聲儀，受檢者取平臥位，頭部偏向檢查區(qū)對側，充分暴露檢查側頸部，沿胸鎖乳突肌外緣，用10.0MHz 線陣探頭檢測頸動脈全程，再分別測定頸動脈分叉處，分叉處近心端1.0 cm 處、遠心端1.0 cm 處內(nèi)中膜厚度，取三位點測定的平均值作為平均頸動脈內(nèi)中膜厚度，將IMT≥1.0mm定義為動脈粥樣硬化斑塊。從視覺角度將斑塊分為低回聲斑塊（亮度低于血管壁外膜，AD值為30.06±9.8dB，以脂質(zhì)及纖維化沉積為主）和高回聲斑塊（亮度高于血管壁外膜，AD值為46.29±4.07dB，以鈣鹽沉積為主）。斑塊聲學密度（AD）：每個部位測量3次，取平均聲學密度值。兩組患者均于治療前及治療后6個月時間測量平均內(nèi)膜厚度（內(nèi)膜厚度代表斑塊大小）。

1.3.3 頸動脈彩超結果一致性判斷 為保證本研究結果的正確性，在預實驗中對結果一致性進行了研究。隨機選擇15例患者，由1名彩超室醫(yī)師連續(xù)兩天對同一部位測量結果一致性進行判斷。

1.4 統(tǒng)計學處理 全部數(shù)據(jù)采用SPSS11.0 軟件包進行統(tǒng)計學分析，評定結果計數(shù)資料以表示，兩組間比較采用t檢驗，計量資料比較采用卡方檢驗，P＜0.05為有顯著性意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血脂水平、CRP的比較與治療前相比，試驗組及對照組的TC、TG、LDL-C、CRP均明顯下降，組內(nèi)比較有統(tǒng)計學意義，且試驗組下降水平高于對照組，兩組間比較有顯著差異；同時HDL-C兩組較治療前相比均有顯著差異，兩組間比較也有顯著差異，見附表1。

2.2 頸動脈超聲一致性判定 對兩名超聲科醫(yī)師報告結果分析，Kappa值為0.90、0.85，均＞0.75，證明報告結果一致性強，本研究結果可靠。

2.3 兩組治療前后斑塊數(shù)量的比較（n,%）經(jīng)過6個月的治療，兩組內(nèi)膜厚度均減小，組間及組內(nèi)比較均有統(tǒng)計學意義；試驗組低回聲斑塊大小減小（以內(nèi)膜厚度減小為判斷標準），高回聲斑塊數(shù)量增多，效果優(yōu)于對照組，兩數(shù)值試驗組內(nèi)比較均有顯著差異；對照組內(nèi)低回聲斑塊大小減小程度比較有顯著差異，高回聲斑塊無統(tǒng)計學意義，兩組間比較有顯著差異，見附表2及3。

2.4 兩組治療前后斑塊聲學密度的比較 經(jīng)過治療后，兩組低回聲斑塊聲學密度平均值均顯著增加，試驗組優(yōu)于對照組，兩組內(nèi)比較有顯著差異，組間比較也有顯著差異。兩組高回聲斑塊聲學密度平均值也增加，試驗組內(nèi)比較有顯著差異，組間比較無統(tǒng)計學意義。

2.5 不良反應 兩組患者隨訪過程中少數(shù)病例出現(xiàn)過腹脹、腹瀉、口干等不良反應，但均可耐受完成治療，兩組治療前與治療6個月后ALT、AST、CK、肌酐、尿素氮、血常規(guī)等比較無顯著差異。

3 討論

腦卒中因其高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率嚴重威脅著人類的健康。頸動脈粥樣硬化性斑塊的穩(wěn)定性與腦梗死的發(fā)生有密切關系。斑塊的變化主要與炎癥反應、脂代謝異常、高血壓及感染等有關[2]。

C-反應蛋白作為炎癥過程中最具標志性的因子，被認為是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中極具敏感性的檢測指標[3]。它通過增加斑塊中脂質(zhì)沉積及纖維帽厚度、加重炎癥反應等途徑影響斑塊。高濃度的膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等脂代謝紊亂均可致斑塊的不穩(wěn)定化。

阿托伐他汀為β-羥基-β-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，近年來大規(guī)模的隨機雙盲多中心對照臨床研究及實驗室結論均證實阿托伐他汀可延緩動脈粥樣硬化的進展，促進斑塊的消退及抑制新病變的形成的作用，同時他還有降低血LDL-C、降低膠原酶活性、改善內(nèi)皮功能、抗炎癥反應及影響平滑肌細胞增殖等降脂外的作用，從而可以促進斑塊穩(wěn)定和體積的縮小。

本研究中，試驗組及對照組均使用了阿托伐他汀，它可以通過降低CRP、血脂、減少低回聲斑塊、增加各類斑塊的聲學回聲密度等使斑塊穩(wěn)定性增加，這與以往研究結果一致。

附表1 兩組治療前后CRP、血脂水平的比較（，mmoI/L）

附表1 兩組治療前后CRP、血脂水平的比較（，mmoI/L）

注：＊表示P＜0.05，＊＊表示P＜0.01，△表示兩組間P＜0.05

附表2 兩組治療前后內(nèi)膜厚度比較（mm）

附表3 兩組治療前后斑塊數(shù)量的比較（n,%）

附表4 兩組治療前后斑塊聲學密度平均比較（，dB）

附表4 兩組治療前后斑塊聲學密度平均比較（，dB）

注：＊P＜0.05，△P＜0.05

普羅布考是美國FDA 唯一認證的抗氧化藥物，具有強大的抗氧化、抗動脈粥樣硬化的作用，能夠從多個途徑降低ox-LDL水平，預防或延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，減少腦卒中的發(fā)病率。本研究中的試驗組增加了普羅布考，試驗組的CRP、血脂和低回聲斑塊的減少及各類斑塊的聲學密度的增加程度均顯著高于對照組，且兩藥聯(lián)用其不良反應并無顯著差異，說明普羅布考與阿托伐他汀聯(lián)用可以更加顯著增加斑塊的穩(wěn)定性，這與既往的研究結果一致。

長期聯(lián)用普羅布考和阿托伐他汀，可以更有效地抑制炎癥反應、調(diào)節(jié)血脂代謝、降低頸動脈內(nèi)膜厚度、增加斑塊的聲學密度，從而起到穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、預防腦梗死發(fā)生的作用，值得推廣及應用。