糖尿病視網膜病變的中藥治療及方藥篩選

晉亞楠 金 清 鄧亞飛 李學剛* 葉小利 李盼盼

1 重慶市北碚區西南大學藥學院（400715）

2 重慶市北碚區西南大學生命科學學院（400715）

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是一種全身性的代謝疾病[1]，是由多種病因引起的原發性糖代謝紊亂，并常會導致血液流變性障礙、微循環障礙等，從而引起一系列并發癥。糖尿病視網膜病變（Diabetes Retinopathy，DR）是糖尿病最常見的一種微血管并發癥，其發病率隨糖尿病病程的發展而增加。WHO報道糖尿病病程20年以上患者中有75%發生；DR國際糖尿病研究所流行病學調查顯示2型糖尿病中并發DR占25%，每年大約增8%[2,3]。隨人們對中藥治療DR研究的深入，中藥防治DR的優勢已逐步呈現，因此積極開展中藥研究對防治DR具有十分重要的意義。

1 中醫對糖尿病視網膜病變的認識

1.1 病因病機

糖尿病視網膜病變（DR）屬中醫學的“視瞻昏渺”、“云霧移晴”、“暴盲”等范疇。早在明代戴元禮《證治要訣》中就指出精血虧損是糖尿病致盲的主要病機。由于歷史條件限制，古代醫家僅根據臨床表現等進行治療，而未形成系統的理論體系。近年隨著對DR的深入研究，對其病因病機有了進一步認識。一般來說，糖尿病視網膜病變的病變部位在目，根本病機是由消渴導致。消渴日久致體內燥熱，燥熱傷氣致氣陰兩虛，陰虛血滯致血瘀，使精氣無法上注于目。本病以氣陰虧虛為本，氣滯血瘀為標，貫穿于糖尿病視網膜病變發生發展的全過程。

1.2 辯證分型

中醫中的“證”，是對機體在疾病過程中某一階段的病理概括。中醫治療講究辯證論治，查閱文獻發現，中藥治療DR的辯證分型方法繁多。李志英等[4]分3型論治：陰虛火旺型、氣陰兩虛型、陰陽兩虛型；王重農等[5]分4型論治：肝腎虧虛型、氣陰兩虛型、血瘀型、痰濕型。此外，張懿先等[6]分5型論治，董彥敏[7]分6型論治。針對各種分型進行診治，均取得較好的療效。

2 中藥治療糖尿病視網膜病變的文獻研究

中藥治療DR的研究已取得了很大進展，為進一步探討中藥治療DR的用藥規律，以便更好的認識DR的病因，用以指導臨床用藥并提高療效。本文從文獻研究入手，以中國期刊全文數據庫（CNKI）和維普數據庫為主要檢索工具，檢索了1980至2010年30年間關于中藥治療糖尿病視網膜病變的相關文獻116篇[8-17]。

檢索發現，1985年之前對治療糖尿病視網膜病變的中藥研究甚少，85年之后研究逐年增多且以2006至2009年研究最多，可見人們對此研究日益關注。文獻中總結中藥方劑共156個（包括古方、經驗方、上市制劑），涉及中藥181味，使用中藥頻次共1486次。其中相對使用頻率1%以上的有30味，使用頻次45次以上的有丹參、黃芪、生地黃、三七、葛根、枸杞、當歸，其中以益氣養陰藥和活血化瘀藥為主，見表1。

將上述用以治療DR的高頻中藥共30味，參照2010版《中國藥典》中藥材與飲片部分，據中藥材的功能主治將其歸類并進行統計分析。結果顯示，使用最多的三類藥物為益氣養陰藥、清熱藥、活血化瘀藥，共占了30味中藥的80%，其中益氣養陰藥居首位，見表2。上述結果與姜小帆等[18]統計的該病的病性以陰虛、氣虛、血瘀、火熱、陽虛為主基本對應。因此糖尿病視網膜病變的治療重在緩解氣虛、陰虛、濕熱及血瘀癥狀，這是中藥治療DR之本。

3 中藥治療糖尿病視網膜病變的實驗研究

3.1 糖尿病視網膜病變的發病機制

目前針對DR機制的研究主要集中在以下幾點：①多元醇-肌醇代謝異常：視網膜周細胞內過量的葡萄糖在醛糖還原酶（aldose reductase，AR）作用下進入葡萄糖代謝的山梨醇通路，造成周細胞Na+-K+-ATP酶活性降低，最終導致周細胞死亡。②蛋白質非酶糖基化產物堆積：高糖狀態下葡萄糖與體內蛋白質結合，形成非酶糖基化終產物（advanced glycationend products，AGE），AGE作用于內皮細胞，促進血液凝固和血栓形成。③蛋白激酶C（PKC）的激活：高血糖使組織內二酰甘油含量增加，進而激活PKC，促進多種細胞因子表達，增加新血管生成。④氧化應激：高血糖狀態可促進氧化應激反應，產生大量的活性氧族（ROS），使細胞內生物大分子受損，細胞通透性增加，引起細胞凋亡[19]。⑤細胞因子：視網膜內生長和抑制因子不平衡導致細胞增殖和新血管生成。另外，還有一些炎性因子和血液流變學性質的改變均與糖尿病視網膜病變密切相關。

3.2 中藥治療DR的實驗研究

DR的發病機制復雜，且上述各項發病機制相互依存、互相影響，它們共同參與了DR發生發展的過程。人們通過大量的實驗，研究了關于中藥治療DR的作用機制及療效。

表1 治療DR使用頻次較高的前30味藥物

表2 30味高頻中藥的歸類及所占比例

3.2.1 單味中藥治療DR的實驗研究

研究單味中藥治療DR作用的靶點，對中藥作用機制的闡明意義重大。王秀軍等[20]通過測定視網膜組織AR的活性后發現，黃芩苷能明顯抑制視網膜組織中AR的活性且降低Bax、Bcl-2的表達，延緩DR發展。匡洪宇等[21]研究證明黃芪總黃酮使高糖培養下牛視網膜血管周細胞的氧化應激水平及凋亡率明顯降低。李才銳等[22]研究發現銀杏葉提取物對糖尿病大鼠視網膜血液循環有調節作用。

3.2.2 中藥復方治療DR的實驗研究

近年來對中藥復方治療DR的療效研究相對較多。李全智等[9]報道，貞芪膠囊可降低DR大鼠視網膜中AR基因的表達，對治療DR有重要作用。邸進[23]發現糖網方能明顯降低視網膜MDA含量，增強SOD、GSH-Px活性，提高糖尿病大鼠抗氧化能力，減輕氧自由基損傷。羅麗華等[11]研究表明，降糖名目湯可抑制糖尿病小鼠視網膜促血管生成因子VEGF和bFGF的表達，起到治療DR的目的。但中藥復方中成分復雜加上一些配伍可能引起的藥物之間的協同效應等，因而對其機制的研究尚處于初始階段。

4 中藥治療糖尿病視網膜病變的研究認識與展望

中藥治療糖尿病視網膜病變有其自身的優勢和特點。首先，中藥治療糖尿病視網膜病變主要采用辯證論治，雖然在辯證分型方面尚未統一，但經文獻調研發現，使用最多的是益氣養陰藥、清熱藥和活血化瘀藥，這與其病因氣陰虧虛為本，氣滯血瘀為標相對應，進行標本兼治從而發揮中藥治療的整體調節優勢，這是西藥無法取代的。其次，中藥治療效果穩定，還能減少服用西藥所帶來的不良反應。

即使如此，中藥在對DR的防治上還存在一些不足，這主要體現在實驗研究方面，目前多采用西醫模型進行中藥療效研究，這不利于闡明中藥治療DR的有效性和合理性，無法完全體現傳統中醫理論。此外，從實驗研究結果來看，盡管單味藥提取物、復方等對DR的研究都已取得了一定進展且療效顯著，但在具體機制的闡明上還有欠缺，因此還有待于進一步研究。

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