丙泊酚對羅哌卡因中樞及心臟毒性的影響

黃毅然 李文紅 陳 睿 婁 鎮 曹 標 吳會紅 賴 敏

廣州軍區廣州總醫院附屬157醫院麻醉科（510510）

由于局麻藥布比卡因毒性較羅哌卡因毒性大，且易出現不可逆心律失常及心跳驟停，臨床麻醉與疼痛治療逐漸應用羅哌卡因取代布比卡因。但短時間內過量羅哌卡因對人和動物的中樞及心臟亦有毒性反應，因此有必要研究拮抗羅哌卡因毒性的藥物，本實驗主要觀察丙泊酚能否影響羅哌卡因對大鼠的中樞和心臟毒性反應。本研究按人和大鼠等效麻醉劑量（人∶大鼠?1∶25）模擬羅哌卡因對大鼠的中樞和心臟毒性反應及觀察丙泊酚對其的毒性作用的影響。

1 材料與方法

1.1 動物與分組

30只雄性SD大鼠，體質量300～350g（南方醫科大學動物實驗中心），隨機分為3組（n=10），生理鹽水組（A組）、丙泊酚Ⅰ組（B組）、丙泊酚Ⅱ組（C組）。

1.2 藥物

2%丙泊酚注射液：阿斯利康藥品有限公司生產（批號：EX109）分別稀釋至0.5%、1%。0.75%鹽酸羅哌卡因注射液：阿斯利康藥品有限公司生產（批號：DL670）稀釋至0.5%，按2.5mL/（kg·min）速度經股靜脈持續泵入。

1.3 實驗步驟

動物模型參照熊利澤的方法[1]，大鼠吸入4%異氟醚和96%氧氣誘導麻醉后，取仰臥位，固定于動物臺上，面罩吸入2%異氟醚和98%氧氣維持麻醉。用三根針灸針分別插入大鼠雙上肢及左下肢皮下監測心電圖，暴露大鼠股靜脈置管作輸液通道，暴露大鼠股動脈，置入24G套管針用于監測動脈血壓。實驗前5min，A組大鼠股靜脈注射生理鹽水5mL/kg，B組大鼠股靜脈注射0.5%丙泊酚5mL/kg，C組大鼠股靜脈注射1%丙泊酚5mL/kg。從股靜脈按2.5mL/（kg·min）勻速泵入羅哌卡因后停止吸入異氟醚，同時持續監測動脈血壓、心率和心電圖，觀察記錄大鼠出現抽搐、心律失常（以QRS波延長為標準）和心跳停止的時間。分別計算出3組大鼠出現抽搐、室性心律失常及心跳停止時千克體質量泵入的羅哌卡因劑量。

1.4 統計分析

2 結 果

2.1 大鼠中樞及心臟毒性反應

A組、B組、C組泵入羅哌卡因后均出現抽搐、室性心律失常及心跳停止的中樞及心臟毒性反應，預注丙泊酚B組、C組出現抽搐、心律失常及心跳停止時的中毒劑量明顯大于預注生理鹽水A組的動物（P＜0.01）；C組出現抽搐、心律失常及心跳停止的中毒劑量大于B組（P＜0.01）。

表1 各組大鼠的中樞及心臟毒性反應時羅哌卡因用量的比較（mg/kg，±s）

表1 各組大鼠的中樞及心臟毒性反應時羅哌卡因用量的比較（mg/kg，±s）

注：與A組比較，▲▲P＜0.01，▲P＜0.05；與B組比較，◆◆P＜0.01，◆P＜0.05

抽搐 心律失常 心跳停止A組 11.3±1.42 16.72±1.15 32.5±5.4 B組 14.66±1.82▲▲ 20.14±0.92▲▲ 45.2±4.5▲▲C組 16.21±1.26▲▲◆ 23.09±1.12▲▲◆ 49.6±5.8▲▲◆

3 討 論

局麻藥毒性反應是血液中局麻藥的濃度超過機體的耐受能力而引起不同程度的臨床癥狀，臨床表現為中樞神經毒性反應和心臟毒性反應。輕度毒性反應癥狀：舌或唇麻木，耳鳴、視力模糊、頭痛頭暈；嚴重毒性反應癥狀：驚厥，意識消失和呼吸抑制，心律失常、心跳驟停。本實驗結果顯示，A組、B組、C組大鼠泵入羅哌卡因后均出現抽搐、室性心律失常及心跳停止的嚴重的中樞及心臟毒性反應，證明短時間內過量羅哌卡因對動物的中樞及心臟有毒性反應。預注丙泊酚B組、C組出現抽搐、心律失常及心跳停止時的中毒劑量明顯大于預注生理鹽水A組的動物（P＜0.01），C組出現抽搐、心律失常及心跳停止的中毒劑量大于B組（P＜0.05）。說明在股靜脈泵入羅哌卡因5min前，靜脈預注25～50mg/kg丙泊酚能明顯延長羅哌卡因中毒時大鼠出現抽搐、心律失常和心跳停止的時間，提高大鼠的羅哌卡因中毒劑量；靜脈注射丙泊酚50mg/kg較靜脈注射25mg/kg丙泊酚的大鼠，泵注羅哌卡因引起其抽搐、心律失常及心跳停止的中毒劑量增加。

羅哌卡因是一種較新型的局麻藥，是布比卡因的純S型對映體，其藥物作用強度和布比卡因相似，但因對映體結構不同，其中樞及心臟毒性較布比卡因弱。羅哌卡因神經毒性反應主要是由于其阻滯大腦皮層抑制通路引起CNS相對興奮，神經元釋放興奮性氨基酸增多，令N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受體過度興奮，導致神經元內Ca2+超載，一氧化氮（NO）生成增加，NMDA受體與NO及Ca2+亦介導局麻藥毒性，在中樞神經系統形成NMDA-Ca2+-NO通路系驚厥發作的機制之一[2]。羅哌卡因是鈉通道阻滯藥，作用于心房肌、心室肌及蒲肯野纖維鈉通道，使動作電位的持續時間和有效不應期縮短，使傳導延遲，出現PQ間期和QRS波延長或阻斷鈣通道，引起竇性心動過緩、竇性停搏的心臟毒性反應[3]。丙泊酚防治羅哌卡因的中樞及心臟毒性反應作用的機制可能與丙泊酚能夠減少興奮性氨基酸釋放，抑制神經元內Ca2+超載，降低一氧化氮（NO）生成有關[4]；丙泊酚具有鎮靜、肌肉松弛的作用，可降低驚厥閾值，有助于預防局麻藥毒性反應的發生；丙泊酚可以減少大腦皮層棘突活動，減少癲癇樣（EEG）腦電活動的頻率，因此可以終止癲癇樣發作狀態[5]。丙泊酚不僅具有很強的抗驚厥作用，而且據有關文獻報道丙泊酚對腦缺氧、缺血性損傷具有保護和治療作用，其機制：增強GABA激活氯離子通道的活性；丙泊酚的苯環結構可以清除氧自由基，減少自由基引起的脂質過氧化[6]；丙泊酚還能直接擴張腦血管，降低腦血流量及顱內壓和腦耗氧量[7]，可以減輕心、腦等組織器官缺氧，缺血性損傷。因此大鼠股靜脈泵入羅哌卡因5min前，預注25～50mg/kg丙泊酚能明顯延長泵注羅哌卡因中毒時大鼠出現抽搐、心律失常和心跳停止的時間，提高大鼠的羅哌卡因中毒劑量。

[1]熊利澤,賀大銀,王強等.參附注射液對三種局麻藥中樞及心臟毒性的影響[J].臨床麻醉學雜志,2005,3(21):188-190.

[2]徐世元.局麻藥的中樞神經系統毒性與臨床防治展望[J].國外醫學.麻醉學與復蘇分冊,2002,23(4):195-197.

[3]Zink W,Graf BM,Sinner B,et al.Differential effects of bupivacaine on intracellular Ca2+regulation: potential mechanisms of its myotoxicity[J].Anesthesiology,2002,97(3):710-716.

[4]王強,陳紹洋,朱蕭玲等.丙泊酚對布比卡因誘導的PC12細胞毒性、活性氧和過氧化氫酶的影響[J].臨床麻醉學雜志,2007,23(11):912-914.

[5]Modica PA,Tempelhoff R,White PF.pro-and anticonvulsant effects of anesthetics (partⅠ)[J].Anesth Analg,1990,70(3):433-435.

[6]王偉鵬,李立環.臨床麻醉學[M].4版.北京:人民衛生出版社,2004:271-272.

[7]盛卓人.實用臨床麻醉學[M].3版.遼寧:遼寧科學技術出版社,1996:115.