重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白+甲氨蝶呤聯合治療幼年型類風濕關節炎的臨床療效

周淑純 康志平

1 湖南省安化縣第二人民醫院（413522）

2 湖南省益陽市中心醫院風濕免疫科（413000）

幼年型類風濕關節炎（JRA）是一種以對稱性多關節炎為主要表現的慢性、進行性、侵蝕性疾病，近年來慢作用抗風濕藥（DMARDS）聯合治療RA已廣泛運用于臨床，研究表明，腫瘤壞死因子α（TNFα）以及白細胞介素1β（IL-1β）在JRA的免疫發病及炎癥過程中起著非常關鍵的作用，TNFα拮抗劑可減輕炎癥及關節破壞[1]。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體C抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc，益賽普）是一種采用基因重組技術生產的融合蛋白，它可以特異性地阻斷TNFα與細胞表面受體的相互作用。為了解益賽普聯合DMARDS對JRA的臨床療效、安全性，本文進行了小樣本觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選擇2007年12月～2010年1月在本院及湘雅二醫院確診為JRA的患者10例，女性7例，男性3例，年齡7～14歲，病程（18 ±14）個月，均符合1995年第四屆全國兒科免疫學術會議提出的診斷標準[1]，所有的患者均未使用激素，均排除了結核及肝炎等感染性疾病，無其他嚴重心肝腎等重要臟器和血液、內分泌系統病變及病史者。

1.2 治療方法

益賽普注射劑12.5 mg，皮下注射，2次/周，同時使用甲氨蝶呤，5.0～7.5mg/周，口服或者靜脈注射，共8周。

1.3 臨床觀察指標

治療前及治療第2、4、8周對下列指標進行評估：休息痛、關節腫脹數及關節腫脹指數、關節壓痛數及關節壓痛指數、日常生活能力、醫師評價、患者評價、血沉、C反應蛋白。

1.4 療效評估

計算上述各指標的改善百分率，根據各指標的改善百分率，采用美國風濕病協會（ACR）標準，進行綜合評估[2]。ACR20定義為壓痛和腫脹關節數有20%的改善以及休息痛、日常生活能力、醫師評價、患者評價、血沉或C反應蛋白這五項指標中至少有三項改善20%。ACR50和ACR70則分別是指上述指標改善50%和70%。

1.5 實驗室指標

血、尿常規、肝、腎功能、血沉、C反應蛋白。

1.6 安全性評價

隨時記錄所有在治療期間發生的不良事件（包括生命體征及安全性實驗室檢查有臨床意義的改變），并判斷這些不良事件與試驗藥物的因果關系，對于任何在實驗結束時仍持續異常的安全性實驗室檢查，進行跟蹤隨訪直到這些指標恢復或臨床穩定。

1.7 統計學處理

采用SPSS 11.0統計分析軟件。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05認為有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床緩解情況

10例患者在益賽普治療的第2天始，關節疼痛減輕，癥狀持續改善，第2、4、8 周患者達到ACR20，ACR50，ACR70緩解標準的情況及炎性因子的改善詳見表1。

表1 治療各階段患者臨床緩解情況（n=10）

2.2 藥物安全性

患者在治療的8周時間內，未發生明顯的不良反應，治療前后血白細胞、肝、腎功能均正常。治療期間有一例患者發生鼻塞、流涕等輕微上呼吸道感染，予以抗病毒等對癥治療4天后癥狀消失，未影響治療，之后無特殊不適。

3 討 論

幼年類風濕關節炎是最常見的一種兒童風濕病，也是兒童期最常見的一種慢性病之一，是導致功能障礙和失明性眼病的主要原因，近年來慢作用抗風濕藥（DMARDS）聯合治療RA已廣泛運用于臨床，但起效慢，療效有限。

已知TNF-α、IL-1β是類風濕性關節炎（RA）、強直性脊柱炎（OA）病理過程中的一種主要炎性介質，其參與調控的炎性反應可導致關節的病理改變。益賽普的作用機制為競爭性地與血中腫瘤壞死因子TNF-α結合，阻斷它和細胞表面TNF受體結合，降低其活性。有研究發現[3]，益賽普對于大鼠佐劑性關節炎有效，能降低大鼠血清中IL-1β濃度，但是TNF-α濃度無明顯變化，急性毒性試驗結果顯示給予小鼠靜脈注射160mg/kg的益賽普，未見毒性反應；給予猴4周的長期毒性試驗結果顯示，15mg/kg劑量的益賽普，無明顯毒性反應。近年來，生物制劑在治療成人類風濕關節炎和強直性脊柱炎的應用中取得良好療效，起效快，經MRI證實，Etanercept治療6周可顯著改善AS脊柱炎癥，同時還可顯著改善AS骶髂關節炎癥[4]，并且可持久改善BASDAI、BASFI ，長時期維持ASAS40療效[5]，據研究，益賽普使用4周后就可達到最大療效[6]，治療AS髖關節炎時部分患者可以停用NSAIDs和小劑量激素[7]。甲氨蝶呤通過抑制二氫葉酸還原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴細胞生長和合成受阻，已廣泛應用于各類風濕病，近年認為 MTX 可以作為 JRA 患兒聯合治療的首選藥物，和益賽普聯用可減少其自身抗體的產生，增強療效，減少耐藥性的發生。

本研究結果顯示，益賽普+甲氨蝶呤治療JRA起效快，用藥后第2天患者癥狀出現緩解，兩周后5例（50%）患者達到了ACR20的緩解標準，其中一例達到ACR70標準。癥狀持續緩解，治療第4周，9例（90%）患者達到了ACR20標準。治療第8周，8例（80%）患者達到ACR50標準，6例（60%）的患者達到ACR70標準，這說明益賽普+甲氨蝶呤治療JRA短期療效明顯。根據國內外文獻報道[8-10]，益賽普常見的不良反應為注射部位反應及感染，個別患者可能合并嚴重感染（包括結核感染及卡氏肺囊蟲肺炎等）及淋巴細胞增生性疾病，本次試驗沒有結核病以及其他嚴重感染的發生，亦未出現嚴重不良事件。本研究觀察時間短，長期用藥對機會感染、腫瘤以及其他不良反應還有待進一步觀察。本臨床觀察顯示益賽普治療幼年型類風濕關節炎起效快，短期療效肯定，無明顯的不良反應，安全性好。但是由于價格昂貴，長期使用價格不菲，但可以作為誘導緩解治療，即早期使用益賽普來誘導疾病緩解，同時聯合使用甲氨蝶呤，有利于益賽普的減量及以后的維持治療。

有研究報道益賽普劑量遞減聯合慢作用抗風濕藥治療成人強直性脊柱炎療效好，安全性好，患者依從性高[11]。幼年類風濕關節炎聯合用藥減量方案及療程有待進一步的臨床觀察。

[1]蔣明,David YU,林孝義.中華風濕病學[M].北京：華夏出版社,2004：1391-1406.

[2]Emery P,Fleischmann R,Filipowicz-Sosnowska A,et al.The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis desp ite methotrexate treatment： results of a phase IIB randomized,double-blind,p lacebo-controlled,dose-ranging trial[J].Nat Clin Pract Rheumatol,2006,2(8) ： 408-409.

[3]胡志明.大鼠佐劑性關節炎的治療作用及可能機制[J].中國藥學雜志,2004,39(6) ： 435-438.

[4]Rudwaleit M,Baraliakos X,Listing J,et al.Magnetic resonance imaging of the spine and the sacroiliac joints in ankylosing spondylitis and undifferentiated spondyloarthritis during treatment with etanercept[J].Ann Rheum Dis,2005,64(9)：1305-1310.

[5]Davis JC Jr,van der Heijde DM,Braun J,et al. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis[J].Ann Rheum Dis,2008,67(3)：346-352.

[6]黃烽,鄧小虎,張亞美等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎的多中心雙盲隨機對照臨床研究[J].中華風濕病學雜志,2008,12(5)：314-320.

[7]梁柳琴.依那西普聯合甲氨蝶呤對強直性脊柱炎髖關節病變的誘導與維持治療初步探討[J].中華風濕病學雜志,2008,12(9)：591-593.

[8]Brandt J,Khariouzov A,Listing J,et al.Six-month results of a double-blind,p lacebo-controlled trial of etanercep t treatment in patientswith ac-tive ankylosing spondylitis[J].Arthrit Rheum,2008,48 (6)： 1667-1675.

[9]Grunlce M,Hschulze Koop S. Sucessful treatment of inflammatory knee osteoarthritiswith tumor necrosis factor blockade[J]. Ann Rheu Dis,2006,65(4)：555-556.

[10]胡大偉,鮑春德,陳順樂等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體融合蛋白治療類風濕關節炎雙盲隨機多中心對照研究[J].中華風濕病學雜志,2005,9 (11) ： 664-668.

[11]高潔生,康志平,彭文峰等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白劑量遞減聯合改善病情的抗風濕藥治療外周型活動性強直性脊柱炎的臨床評價[J].中華風濕病學雜志,2010,14(1)：38-42.