肺部腫瘤射頻消融治療的臨床應(yīng)用與進展

張勇 綜述 李曉群 審校

目前，肺癌是人類因腫瘤死亡最常見的原因之一。根據(jù)肺癌的生物學特性與治療方法的不同，肺癌被分成小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）兩類，其中NSCLC占75%-80%，治療采用以手術(shù)治療為主的綜合治療，但包括手術(shù)在內(nèi)的多種治療方法療效皆不盡人意。而且80%的肺癌患者在明確診斷時已失去手術(shù)機會，這時需要有其它治療方法來替代手術(shù)治療。同時，肺臟是實體腫瘤第二位易轉(zhuǎn)移的器官，緊跟在淋巴系統(tǒng)之后[1]。尸檢顯示，多達25%-30%的腫瘤患者有肺轉(zhuǎn)移[2]。外科手術(shù)治療常用于轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量有限及局限的患者，且手術(shù)需要切除一部分有正常功能的肺組織，因此，也需要新的治療手段來替代手術(shù)。而最近二十年發(fā)展起來的射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）技術(shù)有望能扮演這一角色。自從2000年Dupuy等[3]首先報道應(yīng)用經(jīng)皮射頻消融治療肺部腫瘤后，此技術(shù)已經(jīng)在國內(nèi)外廣泛開展應(yīng)用，并取得了很大進展。

1 射頻消融原理

射頻消融術(shù)通過插入腫瘤組織中的電極針和患者大腿表面粘貼的電極板構(gòu)成電流回路，開啟射頻發(fā)生器之后，電極尖端的高頻交流電射入靶組織，使組織中的離子發(fā)生震蕩，隨之摩擦生熱，使電極周圍的靶組織內(nèi)細胞死亡并發(fā)生凝固壞死，同時使腫瘤周圍的血管組織凝固形成一個反應(yīng)帶，使之不能向腫瘤繼續(xù)供血，并且可防止腫瘤轉(zhuǎn)移。研究[4]表明，當局部溫度達50oC時持續(xù)5 min以上，細胞發(fā)生凝固性壞死；60oC以上細胞內(nèi)蛋白質(zhì)迅速凝固，細胞膜破裂或溶解，細胞內(nèi)的溶酶體、線粒體、蛋白質(zhì)、DNA發(fā)生不可逆的變性，這樣就達到了局部消融腫瘤的目的。治療性射頻消融加熱組織的溫度范圍通常在60oC-100oC，可導(dǎo)致蛋白變質(zhì)、酶失活，使細胞瞬間壞死。射頻波還可使腫瘤局部血管凝固，血供減少。同時消融后的腫瘤組織存留在體內(nèi)，由于其成分及結(jié)構(gòu)改變，可刺激機體免疫力并產(chǎn)生抗腫瘤性細胞毒性抗體，并誘導(dǎo)細胞毒性T細胞免疫。

影響射頻消融的主要因素[5]包括：①血流灌注程度；②電流和熱量的傳導(dǎo)性；③熱敏感程度和是否有其它輔助治療。

2 動物模型及實驗研究

Goldberg等[6]注射VX2肉瘤細胞懸液至11只兔子右下肺建立腫瘤模型，7個腫瘤行RFA，4個腫瘤作為對照。研究發(fā)現(xiàn)RFA后立即行CT復(fù)查顯示有圓形混濁影包圍腫瘤，病理學驗證是凝固壞死的腫瘤及外周的肺泡。其中至少95%的經(jīng)治療的腫瘤結(jié)節(jié)在病檢時發(fā)現(xiàn)有壞死，但3只（43%）兔子發(fā)現(xiàn)病灶周邊有殘余存活腫瘤。作為對照的4只兔子在尸檢時發(fā)現(xiàn)腫瘤仍繼續(xù)生長而無壞死（平均存活23 d）。作者認為經(jīng)皮RFA能成功治療動物模型中的實體腫瘤結(jié)節(jié)。Miao等[7]將18只肺內(nèi)種植VX2腫瘤的兔子分為經(jīng)RFA治療組（n=12）和對照組（n=6）進行觀察，3個月后對照組兔子全部死亡，治療組9只（75.0%）獲得腫瘤根除，1只腫瘤消融不完全，2只局部腫瘤復(fù)發(fā)和（或）肺轉(zhuǎn)移。兩組比較3個月生存率有統(tǒng)計學差異（P＜0.01）。典型MRI表現(xiàn)為急性RFA損傷，包括5個典型等中心區(qū)：針道區(qū)（A區(qū)）、腫瘤凝固區(qū)（B區(qū)）、肺實質(zhì)凝固區(qū)（C區(qū)）、外周出血區(qū)（D區(qū)）、炎性層區(qū)（E區(qū)）。Clasens等[8]在電鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤及周邊組織中有象征細胞凋亡的凋亡小體存在，表明治療組織有凝固性壞死。張衛(wèi)強等[9]發(fā)現(xiàn)毀損灶的病理改變分為三個階段：炎癥反應(yīng)期、纖維增生期、結(jié)構(gòu)恢復(fù)期。其又取新西蘭白兔20只，分為兩組。A組將電極置于右肺門，B組置于右下肺外周部位。RFA術(shù)后，觀察發(fā)現(xiàn)A組治療時間、阻抗與B組比較均有統(tǒng)計學差異。作者分析是由于肺門部血流豐富，帶走了部分熱量，導(dǎo)致阻抗變低，治療時間延長。實驗中6只兔子發(fā)生肺部感染，2只兔子損毀灶形成膿腫，故提醒術(shù)者要注意無菌操作，術(shù)后應(yīng)予抗生素預(yù)防感染。李虹義等[10]研究發(fā)現(xiàn)隨著支氣管腔的變小，射頻對支氣管的損傷逐漸加重，而對主支氣管、二級支氣管損傷較輕。

3 適應(yīng)癥和禁忌癥

3.1 適應(yīng)癥 ①I期或IIa期NSCLC不宜手術(shù)者；②IIIb期（同一肺葉內(nèi)出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)）或IV期（其它肺葉或另一肺出現(xiàn)結(jié)節(jié)）NSCLC不宜手術(shù)者；③IIIa期或IV期肺癌標準治療后殘余孤立性結(jié)節(jié)者；④已控制或可控制原發(fā)疾病的肺轉(zhuǎn)移瘤且不適宜手術(shù)者；⑤靶病變≤5 cm[11]。

3.2 禁忌癥 ①腫瘤緊靠肺門或大肺血管；②惡性胸腔積液；③肺動脈高壓；④同一肺中腫瘤數(shù)目＞3個；⑤靶病變＞5 cm[11]。

4 技術(shù)要點

術(shù)前通常先對患者進行評估，注意有無心肺功能不全、出血史、感染、使用抗凝血藥及支氣管擴張劑等。應(yīng)有近期的影像學檢查，如CT或PET/CT，從而評估腫瘤性質(zhì)、大小、鄰近結(jié)構(gòu)等。影像學檢查對制定治療計劃十分重要，如設(shè)定進針路徑、選擇消融針的種類及合適的影像引導(dǎo)方式。射頻消融常見的治療途徑有：①X線、B超、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮射頻消融；②開胸術(shù)中射頻消融；③經(jīng)胸腔鏡射頻消融。

術(shù)前可進行全身麻醉或局部麻醉，如采用局麻，要麻醉充分，使消融針所經(jīng)肺組織肺泡內(nèi)完全實變，可減少氣胸發(fā)生率。要注意正確連接電極片，減少皮膚被灼傷的風險。如為CT引導(dǎo)，還要注意根據(jù)病灶所在肺內(nèi)的位置調(diào)整患者在檢查床上的位置，留出足夠的空間以方便術(shù)者操作及CT掃描。選擇適當?shù)拇┐滩课弧⒎较颉⑸疃龋闺姌O針最大程度包繞腫瘤組織，腫瘤直徑＞5 cm病灶注意多點、多面、分次滅活，提高毀損成功率[12]。術(shù)后應(yīng)常規(guī)使用抗生素，注意氣胸、咯血、肺炎等并發(fā)癥，必要時采取相應(yīng)治療措施。要注意的是，如果病灶鄰近縱隔，行RFA可能會損傷神經(jīng)結(jié)構(gòu)如喉返神經(jīng)或迷走神經(jīng)，同樣在治療肺尖部腫瘤時可能會損傷臂叢神經(jīng)。由于有損傷心臟、大血管、中央氣道、食道、神經(jīng)、心包膜的風險，當腫瘤位于縱隔時不宜行RFA治療。

5 療效及療效的影像評價

5.1 療效 對比外科手術(shù)，消融治療能部分達到外科手術(shù)的治療目的，且住院時間短，并發(fā)癥相對較輕，對肺功能無損害，并能對復(fù)發(fā)和新出現(xiàn)的病灶進行重復(fù)治療。2001年7月-2005年12月在歐洲、美國及澳大利亞的一項前瞻性、多中心臨床研究[13]中，106例患者共183個肺部腫瘤在CT引導(dǎo)下行RFA治療，其中NSCLC 33例，結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移53例，其它部位惡性肺轉(zhuǎn)移瘤20例。患者持續(xù)1年的靶腫瘤完全緩解（complete response, CR）率為88%（75/88）。NSCLC及肺部轉(zhuǎn)移瘤療效無明顯差異。NSCLC患者1年和2年總生存（overall survival）率分別為70%和48%；結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移1年和2年總生存率分別為89%和66%；其它部位惡性肺轉(zhuǎn)移瘤1年和2年總生存率分別為92%和64%。NSCLC患者1年和2年腫瘤專項生存（cancer-specific survival）率分別為92%和73%；結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者1年和2年腫瘤專項生存率分別為91%和68%；其它部位惡性肺轉(zhuǎn)移瘤1年和2年腫瘤專項生存率分別為93%和67%。I期NSCLC 2年總生存率為75%，2年腫瘤專項生存率為92%。Zemlyak等[14]回顧了2003年-2008年共64例不能行標準切除術(shù)的I期NSCLC患者治療情況，其中25例行局限性切除（sublobar resections, SLR），12例行RFA，27例行經(jīng)皮冷凍消融（percutaneous cryoablation therapy, PCT）。SLR、RFA和PCT組3年生存率分別為87.1%、87.5%、77%（P＞0.05）。SLR、RFA和PCT組的3年腫瘤專項生存率分別為90.6%、87.5%、50%，3年無癌生存（cancer-free survival）率分別為60.8%、50%、50%。

射頻消融還可以用來緩解晚期肺癌患者的各種不適癥狀。Lee等[15]報道了20例晚期NSCLC患者行RFA后，80%咯血的患者、30%胸痛的患者、36%呼吸困難的患者和25%咳嗽的患者癥狀都得到了一定改善。Vansonnenberg等[16]隨訪發(fā)現(xiàn)RFA治療可緩解疼痛。

5.2 療效的影像評價 在臨床中，RFA術(shù)后療效的評價比較困難。在不同文獻中，怎樣去評價和定義療效有較大的爭議。

5.2.1 CT評價 治療后即刻復(fù)查CT最典型的影像表現(xiàn)是在消融區(qū)出現(xiàn)一個圓形磨玻璃樣密度影，范圍比術(shù)前病灶要大，CT值亦減低，可見蜂窩狀低密度影（微小氣泡影）。在術(shù)后1個月-3個月期間，消融區(qū)域普遍出現(xiàn)空洞，這些空洞隨著時間延長通常會收縮。在此期間，透明泡沫影（1 mm-3 mm）能被觀察到，亦隨時間而消散。一些病灶在術(shù)后1個月-3個月期間會變大，此后會變得穩(wěn)定。6個月后病灶及空洞的大小相對無變化，6個月后病灶增大則代表局部復(fù)發(fā)[17]。病灶大小變化是評價療效的一個關(guān)鍵指標，但有學者指出，RFA能導(dǎo)致病灶周圍區(qū)域組織出現(xiàn)炎癥，術(shù)后初期病灶范圍會增大，之后范圍會縮小，因此術(shù)后早期利用大小作為評價療效的標準可能會不準確。一些學者指出，術(shù)后30 d時消融區(qū)周圍炎癥層和出血層通常會恢復(fù)到最初的病灶大小[18]。影響評價的另一個中心問題是如何判別消融后病灶區(qū)是否有殘余存活腫瘤。Jin[19]提出CT圖像在消融結(jié)束時行增強CT時被消融區(qū)不應(yīng)該有任何增強。Lee等[20]認為增強前和增強后10 HU CT值的增加則代表存活未被消融的腫瘤。而Sharma等[21]通過CT隨訪觀察到RFA術(shù)后第一個月可伴隨肺門和縱隔局部淋巴結(jié)腫大，但在RFA術(shù)后前6個月可逐漸減小，這可能與消融引起的肺部炎癥有關(guān)，此時不應(yīng)誤解為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外，少數(shù)病例中增大的淋巴結(jié)可能有FDG攝取量增加或在增強CT中有增強。

雖然CT在RFA術(shù)后隨訪中起著舉足輕重的作用，但是單獨應(yīng)用CT評價療效是不夠的。Belfiore[22]發(fā)現(xiàn)CT評價容易出現(xiàn)假陰性，一些消融區(qū)的活檢標本中病檢證實有瘤細胞存在，甚至是在病灶區(qū)減小的病例中被發(fā)現(xiàn)。

5.2.2 MRI評價 Oyama等[23]通過建立動物模型，利用MRI隨訪RFA治療效果，結(jié)果見表1。

表1 肺部病變射頻消融后MRI和組織病理學改變摘要Tab 1 Summary of the MRI and histopathologic findings of radiofrequency-ablated lesions in the lung

另一項前瞻性實驗研究[24]發(fā)現(xiàn)局部無進展病灶的表面彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）值明顯高于術(shù)后局部復(fù)發(fā)病灶A(yù)DC值，消融后病灶A(yù)DC值明顯高于術(shù)前，因而可用ADC評價肺腫瘤RFA療效。

表2 用于評價治療效果修正的實體瘤療效評價標準Tab 2 Modified RECIST criteria used to evaluate treatment response

5.2.3 PET FDG-PET顯像可在早期通過測定腫瘤組織代謝變化來判斷壞死與存活瘤組織，以此評定療效。治療后腫瘤形態(tài)的變化往往遲于代謝的變化，而存活瘤組織的代謝通常明顯高于壞死瘤組織，所以PET顯像可成為鑒別腫瘤良惡性或評價療效的重要指標[25]。

綜上所述，評價療效靠一種檢查或一種指標是遠遠不夠的。通常，用于客觀評價腫瘤療效的基于CT或MRI測量病變直徑變化的實體腫瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）被廣泛使用。按照RECIST標準，療效分為：完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）、疾病進展（progressive disease, PD）。Fernando等[26]認為一項修正的實體瘤療效評價標準可以用來評價消融的療效，定義見表2。

WHO也推薦了判斷RFA術(shù)后疾病復(fù)發(fā)或進展的標準[27]：①消融灶在術(shù)后3個月-6個月有生長；②消融灶有對比增強：180 s后有＞50%基準的增強；＞15 mm的結(jié)節(jié)狀增強；任何＞15 HU的中心增強；③局部或遠處淋巴結(jié)腫大和肺內(nèi)或胸外新發(fā)病灶亦代表有進展。

6 影響療效的因素

國內(nèi)外文獻表明療效可能與腫瘤大小、病理分級、腫瘤分期、鄰近結(jié)構(gòu)、肺外轉(zhuǎn)移、CEA水平、年齡、聯(lián)合其它治療等因素相關(guān)。Chua等[28]對100例不宜手術(shù)的結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的患者行經(jīng)皮RFA治療，術(shù)后聯(lián)合輔助全身化療并觀察療效，單變量分析顯示病理分級、RFA術(shù)后時間、療效、重復(fù)RFA治療、肺外轉(zhuǎn)移、縱隔淋巴結(jié)腫大和輔助全身化療與總生存率相關(guān)，多變量分析顯示療效、重復(fù)RFA治療、肺外轉(zhuǎn)移和輔助全身化療是生存率的獨立預(yù)測因子。另有研究表明＞3 cm和＜3 cm腫瘤對治療的反應(yīng)有統(tǒng)計學差異。Akeboshi[29]通過31例患者54個腫瘤RFA治療隨訪發(fā)現(xiàn)，腫瘤＜3 cm者病灶獲完全損毀為69%，腫瘤＞3 cm者獲完全損毀為39%（P＜0.05）。Pennathur等[30]發(fā)現(xiàn)病變大小是一項重要的與總生存率及無瘤生存率相關(guān)的預(yù)后性變量（P＜0.05）。Gillams等[31]發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)普遍存在于大腫瘤中。而Yokouchi[32]指出腫瘤復(fù)發(fā)是因為腫瘤鄰近氣管、SVC或肺內(nèi)血管及支氣管，原因可能為鄰近血管可被血流帶走部分熱量從而影響消融效果，稱為“熱沉效應(yīng)”。Yan等[33]研究發(fā)現(xiàn)，對于局部無進展生存（local progression-free survival）率，單變量分析顯示病灶大小、位置、術(shù)后1個月、3個月CEA水平是重要的預(yù)后指標，多變量分析顯示病灶＞3 cm及術(shù)后1個月CEA水平＞5 ng/mL與局部無進展生存率減小獨立相關(guān)。

7 并發(fā)癥

射頻消融治療肺部腫瘤的并發(fā)癥有3類[34]：①主要并發(fā)癥指需要治療或有不良后果者，如需要胸腔閉式引流的氣胸或胸腔積液。②次要并發(fā)癥是指無需治療或無不良后果者。③副反應(yīng)指伴隨治療出現(xiàn)的結(jié)果，一般經(jīng)常發(fā)生，但很少造成實際的損害，主要是疼痛。常見的并發(fā)癥有氣胸、胸腔積液、咯血、咳嗽、發(fā)熱、肺炎、肺膿腫、出血等，其它并發(fā)癥還有疼痛、皮膚灼傷、皮下氣腫、胸膜炎、對慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）惡化、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distresssyndrome, ARDS）、血胸、支氣管胸膜瘺、聲帶麻痹、房顫、肺栓子、針道種植等。

Sano等[35]通過隨訪137例患者（366個腫瘤共211次RFA術(shù)）發(fā)現(xiàn)，2例患者因頑固性氣胸和大咯血死亡。總體主要并發(fā)癥發(fā)生率為17.4%（需置管引流的氣胸和胸腔積液分別為25例和4例，胸膜炎6例，肺膿腫1例，肺內(nèi)出血致血胸1例）。次要并發(fā)癥包括無需引流的氣胸和胸腔積液，分別為108例、14例，血痰9例，惡心和（或）嘔吐3例，皮下氣腫3例，咳嗽2例，皮膚灼傷2例，肺不張1例，腸梗阻1例。Gillams[36]指出腫瘤數(shù)目、電極針位置、電極針通過充氣肺組織路徑的長短是影響氣胸發(fā)生的因素。

8 聯(lián)合治療

8.1 與化療聯(lián)合 RFA有較明顯的局部治療效果，使腫瘤細胞凝固壞死，減輕腫瘤負荷，從而增強化療療效。同時化療可對縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞產(chǎn)生治療作用。此外，RFA可改善患者免疫功能，對提高治療療效、改善預(yù)后可能有一定的臨床意義。王少彬等[37]將34例晚期NSCLC（III期、IV期）采用RFA聯(lián)合GP方案治療，并與單純GP方案治療30例NSCLC作比較。結(jié)果顯示在療效評價、生存時間、生活質(zhì)量評分上RFA聯(lián)合GP方案治療組明顯優(yōu)于對照組，療效有統(tǒng)計學差異。

8.2 與放療聯(lián)合 腫瘤周邊的細胞富氧，中央部分細胞則乏氧，富氧有利射線在組織中產(chǎn)生自由基，有助于對細胞的損傷[38]，因此腫瘤周邊細胞對放療敏感。射頻消融治療的特點是中心區(qū)細胞完全凝固壞死，病灶周邊易殘存腫瘤細胞。兩者聯(lián)合應(yīng)用，可彌補各自的不足以增強療效。Grieco[39]認為對于不能手術(shù)的I/II期NSCLC，放療后聯(lián)合熱消融能使并發(fā)癥發(fā)生率相對較低并容易控制，對比任何一種單獨治療模式，聯(lián)合治療能改善生存率。

8.3 與介入灌注聯(lián)合 孫一等[40]對觀察組32例晚期NSCLC患者行RFA治療，1周后采用含順鉑的方案行支氣管動脈灌注化療，治療1次-3次；選擇患者40例為對照組（同期接受相同化療方案進行全身化療的晚期NSCLC），全身化療2次-4次。結(jié)果示觀察組和對照組的近期療效分別為（CR+PR）為78.1%和37.5%，觀察組和對照組有統(tǒng)計學差異。隨訪6個月、12個月、24個月生存率，觀察組分別為93.8%、75%和9.4%，對照組分別為67.5%、45%和2.5%，觀察組優(yōu)于對照組。兩組毒副作用無統(tǒng)計學差異。

9 展望

射頻消融是一種局部、微創(chuàng)、安全、可以重復(fù)進行的治療方法，與手術(shù)相比，能減少對正常肺組織的損傷，避免開胸手術(shù)對患者的打擊，減少手術(shù)相關(guān)發(fā)病率和死亡率，并且花費低、住院時間短。射頻消融對高風險、不能手術(shù)的NSCLC及肺轉(zhuǎn)移瘤在很大程度上能起到代替手術(shù)的作用。目前，在評估射頻消融療效方面還存在爭議，在這里我們推薦用修正的實體瘤評價標準。術(shù)后復(fù)發(fā)率高、對大腫瘤及特殊位置腫瘤療效欠佳是當前射頻消融存在的問題，但是隨著技術(shù)的進步和經(jīng)驗的累積，射頻消融必將在肺部腫瘤的治療中有著更加廣闊的前景。