80例晚期NSCLC吉非替尼治療長于6個月患者的預后因素分析

戴玲 方健 聶鋆 胡維亨 陳筱玲 韓金娣 田廣明 韓森 劉敘儀

肺癌是癌癥患者死亡的第一位病因[1]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌的80%以上[2]。大多數患者在診斷時即為不可切除的晚期肺癌[3]。目前傳統化療療效已進入了一個平臺期，靶向治療的出現使晚期非小細胞肺癌的治療有了更多選擇，其中小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFRTKI）的臨床研究進展備受矚目。

吉非替尼（gefitinib）是EGFR-TKI的代表藥物之一[4,5]。多項臨床試驗[6-8]結果表明EGFR-TKI治療晚期NSCLC有效的臨床預測指標包括：女性、亞裔、無吸煙史、腺癌類型以及產生皮疹等。本文通過分析服吉非替尼長期生存患者［無進展生存期（progression-free survival, PFS）≥6個月］的臨床特點探尋這類患者可能的預后因子，為臨床篩選吉非替尼治療長期生存受益患者提供幫助。

1 材料與方法

1.1 病例資料 2005年1月-2010年3月間連續收治的80例經組織學或細胞學確診的NSCLC患者，全組患者吉非替尼治療的疾病控制期≥6個月。男性20例，女性60例。中位年齡65歲（40歲-85歲）。全組分期均為IIIb期-IV期（1997年分期），其中，IIIb期15例，IV期65例。吉非替尼作為二線及以上治療者56例，一線治療者24例。

1.2 治療方法 口服吉非替尼250 mg/d，至疾病進展或毒副反應不能耐受。服藥同時進行局部治療者15例（肺內局部病灶治療含胸腔化療7例，骨轉移放療3例，腦轉移放療3例，鎖骨上淋巴結放療1例，胸壁種植轉移灶切除1例）。

1.3 評價與隨訪 吉非替尼治療期間每2-3個月隨訪1次。隨訪時按WHO標準評價療效及藥物毒副反應。療效評定分為：完全緩解（complete response, CR），部分緩解（partial response, PR），穩定（stable diease, SD），進展（progressive diease, PD），CR+PR+SD為疾病控制率（diease control rate, DCR）；總生存期（overall survival,OS）：開始治療至死亡或末次隨訪時間。PFS：開始治療至腫瘤復發或進展的時間。毒副反應以0度-IV度進行評價。全組病例隨訪期：6個月-60個月（中位隨訪期：16個月），隨訪期內52例發生疾病進展，截止2010年3月尚有28例患者在接受吉非替尼治療。失訪3例。

1.4 統計學處理 數據統計學處理采用SPSS 17.0統計軟件進行分析。Kaplan-Meier生存分析采用Log-rank檢驗，以P＜0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 臨床特點統計 患者臨床特點與PFS之間的關系見表1，患者治療特點與PFS之間的關系見表2。

2.2 PFS及生存統計分析 80例患者的中位PFS為14個月，中位OS為34個月（95%CI: 25.4-42.6），1年生存率為83.4%（67/80）（圖1）。

＞70歲患者較≤70歲者有更長的中位PFS（27個月 vs 12個月，P=0.027）；IIIb期組較IV期組也具有更長的中位PFS（32個月 vs 12個月，P=0.038）。服藥時患者體能狀況評分（ECOG performance status, PS）0分-1分者中位PFS長于ECOG≥2分者，但差異無統計學意義（15個月 vs 10個月，P=0.165）（圖2）。

無骨轉移者的中位PFS要長于骨轉移者（16個月 vs 10個月，P=0.013）。但單一部位轉移患者的中位PFS似乎要長于多部位轉移者，但差異無統計學意義（14個月vs 11個月，P=0.071）（圖2）。

62例既往接受過化療的患者中，化療4周期以上或化療PFS＞6個月者的中位PFS略長于化療周期≤4，化療PFS≤6個月者，但差異無統計學意義（16個月 vs 12 個月，14個月 vs 12個月，P＞0.05）（圖2）。

圖1 80例NSCLC患者生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier survival curve of the 80 patients with NSCLC

表1 患者臨床特點與PFS之間的關系Tab 1 Relationship between PFS and clinical characteristics

表2 患者治療特點與PFS之間的關系Tab 2 Relationship between PFS and therapeutic characteristics

圖2 80例晚期NSCLC患者不同變量的PFS曲線。A：年齡；B：TNM分期；C：體能狀況評分；D：骨轉移與非骨轉移；E：單一部位轉移與多部位轉移；F：既往化療周期數；G：既往化療PFS。Fig 2 Progression free survival curves of different variables of the 80 patients with advanced NSCLC. A: Age; B: TNM stage; C: ECOG performance status; D: Bone metastasis and non-bone metastasis;E: Solitary and multiple metastatic sites; F: The number of cycles of previous chemotherapy; G: PFS of previous chemotherapy.

3 討論

吉非替尼屬于EGFR-TKI，通過與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）特異性結合，阻斷信號傳導，抑制腫瘤細胞增殖、侵襲、浸潤，促其凋亡，延長NSCLC患者的生存期[9]。臨床試驗提示EGFRTKI治療有效的臨床預測指標包括：女性、亞裔、無吸煙史、腺癌類型以及產生皮疹等[4-6]。本研究80例服用吉非替尼獲得超過6個月疾病控制的病例中亦同樣發現女性、少吸煙（＜10包年）、腺癌的患者比例占多數，分別為75%、86.25%、86.25%，進一步分析發現：此長期獲益人群中不同性別、吸煙指數及病理類型患者的PFS未顯示差異，即吉非替尼治療敏感的男性、吸煙、非腺癌患者也可獲得較長的疾病控制期。2010年ASCO發表的一項1 698例接受吉非替尼治療的晚期NSCLC研究也有類似提示：130例吉非替尼治療后緩解率（response rate,RR）或SD≥6個月患者的PFS與年齡、性別、組織學類型、吸煙狀態及吉非替尼給藥時機無關[10]。EGFR-TKI治療的臨床預測指標是否就是治療預后指標有待更多臨床數據驗證。

IPASS等研究[11,12]顯示老年人群具有更高的EGFR突變比例，提示老年人群是吉非替尼治療的優勢人群。本研究發現年齡＞70歲患者的中位PFS為27個月，明顯好于年齡≤70歲者的12個月（P=0.027），這一結果提示：對于吉非替尼治療有效的患者，年齡可能是其能否長期獲益的預后因素之一。

腫瘤分期和PS評分均是NSCLC患者的最重要的預后因素[13-15]。本研究中IV期患者占82.28%（65/79）、具有2個部位以上轉移者占55.70%（44/79），與臨床應用吉非替尼的實際情況相似。但進一步分析PFS曲線（圖2）發現：更早的分期（IIIb期）、更少的轉移部位（單一部位）具有更長的中位PFS（32個月 vs 12個月，P=0.038；14個月 vs 11個月，P=0.071）。這可能與這類患者的瘤負荷更小、受影響的臟器更少有關。與分期影響預后的原因相似，PS評分好的患者具有更好的臟器功能和治療耐受性，是腫瘤預后良好的因素之一。本研究中PS評分0分-1分的患者中位PFS長于2分-4分者，為15個月 vs 10個月，同樣提示PS評分好的患者較評分差者更能從吉非替尼治療中長期獲益。由于病例數不足的原因，差異無統計學意義（P=0.165），應進一步擴大樣本量觀察。

肺、骨、腦、肝是臨床上NSCLC常見的轉移部位，本研究80例患者中肺、骨、腦、肝轉移的發生率分別為70%、42.5%、32.5%、8.75%，不同轉移部位對吉非替尼的遠期療效影響不盡相同。吉非替尼治療長期獲益的人群中存在肺轉移的患者比例明顯高于其它部位，且肺轉移患者的中位PFS并不差于無肺轉移者（14個月 vs 15個月，P=0.862），似乎提示肺轉移并未影響吉非替尼治療的遠期療效，并非預后不良的因素。無骨、腦轉移患者的中位PFS均較有轉移者延長（16個月 vs 10個月，P=0.013；15個月 vs 12個月，P=0.135），提示無骨、腦轉移者經過吉非替尼治療可能會獲得更長的疾病控制期，但由于病例數有限，本研究未再對伴或不伴癥狀的骨、腦轉移進行分層分析，因此該結果應繼續擴大樣本量進行驗證。肝轉移被認為是NSCLC的預后不良因素之一，本研究中肝轉移患者僅有7例（8.75%），由于病例數較少，統計學分析未顯示出肝轉移對PFS的影響，但在本研究80例吉非替尼治療長期獲益的人群中存在肝轉移的患者比例明顯少于其它常見轉移部位，似乎也說明肝轉移患者的遠期療效不佳。

本研究中初治患者24例（30%），中位PFS為15個月（95%CI: 9.2-20.8），中位生存期為32個月（95%CI:18.5-45.5）；復治者56例（70%），中位PFS為13個月（95%CI: 8.8-17.2），中位生存期為47個月（95%CI:23.6-54.4），較初治者明顯延長。由于病例數較少，兩組在PFS及OS方面的差異無統計學意義（P=0.540,P=0.936）。由于檢測條件所限，本研究并未要求檢測EGFR基因突變，屬于TKI治療的非選擇人群，所得結果與2010年ASCO發表的臺灣類似研究結果相似[16]。說明對于吉非替尼治療有效的患者，其能否獲得長期的疾病控制與是否為初治無關。

對于復治患者，既往化療的療程及療效可能影響吉非替尼治療的遠期療效。本研究結果顯示：既往化療4個周期以上或化療的PFS＞6個月者的中位PFS長于既往化療1個-4個周期或化療PFS≤6個月者（16個月 vs 12個月，P=0.082；14個月 vs 12個月，P=0.252），從PFS曲線上也可見此趨勢（圖2）。這種情況的發生可能與既往化療周期數多、PFS長的患者具有某些好的預后因素有關，使得這類患者對化療和靶向治療都有好的療效。本研究尚未發現這類因素，但這一結果卻提示：既往接受多周期化療或化療的PFS較長的患者換用吉非替尼治療時可能獲得較好的遠期療效。

皮疹被看作吉非替尼或厄洛替尼治療有效的預測指標之一[4-6]。本研究80例患者中出現皮疹者的中位PFS達16個月，II度及以上皮疹者的中位PFS更達到19個月，較無皮疹者的13個月（P=0.171）和0度-I度皮疹者的11個月（P=0.085）明顯延長，提示皮疹的出現和程度可能是吉非替尼治療的預后因素。而另一個吉非替尼治療常見的副反應腹瀉則未發現類似情況。

4 結論

對于吉非替尼治療有效的患者來說，年齡＞70歲、更早的分期（IIIb）、無骨轉移的患者可能獲得更長的PFS，而一般狀況好、無腦轉移、既往化療多周期及PFS長、治療中出現嚴重皮疹等都有可能是獲得好的遠期療效的有利因素，值得進一步擴大樣本量并結合分子生物學基因檢測進行研究驗證。