艾迪聯合紫杉醇和順鉑治療晚期非小細胞肺癌的meta分析

王權 何曦冉 田金徽 汪小剛 茹沛帆 阮自良 楊克虎

肺癌是嚴重危害人類健康的疾病，根據世界衛生組織（World Health Organization, WHO）2003年公布的資料顯示，肺癌無論是發病率（120萬/年）還是死亡率（110萬/年）均居全球癌癥的首位。在我國，肺癌超過了癌癥死因的20%，且發病率和死亡率均迅速增長。自2000年至2005年，我國肺癌的發病人數增加了11.6萬，死亡人數增加了10.1萬[1]。據WHO預測，到2025年，我國每年新增的肺癌病死例數將超過100萬，患者數將居世界之首[2]。其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）約占肺癌的80%-85%，而其中1/3患者初次確診時已為局部晚期，失去了手術機會，其5年生存率不足5%[3]。

化療是中晚期肺癌綜合治療的主要手段之一，多西他賽和順鉑（paclitaxel and cisplatin, TP）組成的TP方案對晚期NSCLC的療效肯定，有效率高，能延長患者的生存期，并能使晚期NSCLC患者的中位生存期延長1個月-3個月，1年生存率增加10%[4]。TP方案治療晚期NSCLC的有效率為25%-53%[5,6]。TP化療方案作為治療NSCLC的最有效的方案之一，其化療毒副反應大，導致患者生活質量下降，增加患者痛苦[7]。因此，迫切需要新的輔助治療方法，以改善癥狀、提高生存率、減少副作用。近年來，中藥配合化療治療惡性腫瘤的研究進展提示，中藥與化療同用可降低各種毒副作用，改善患者生活質量，提高化療的療效[8]。

艾迪注射液是臨床廣泛應用的一種抗腫瘤中藥，根據中醫學中扶正祛邪的原理，采用黃芪、 刺五加、人參與去甲斑蝥素精制而成，主要含有人參皂苷、黃芪皂苷、刺五加多糖和去甲斑蝥素等，具有扶正、祛邪、清熱、解毒的功效，既有調節增強免疫功能又有抗腫瘤作用[9]。

為了客觀評價艾迪注射液聯合TP方案治療晚期NSCLC的療效，本研究收集所有關于艾迪注射液聯合TP方案治療晚期NSCLC的隨機對照試驗（randomized controlled trials, RCTs），采用Cochrane系統評價方法，客觀評價艾迪注射液聯合TP方案治療晚期NSCLC的有效性和安全性，以期為臨床醫生合理用藥提供真實可靠的依據。

1 材料與方法

1.1 納入排除標準

1.1.1 研究設計 RCT，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 納入標準：①18歲以上經病理/細胞學檢查證實的晚期NSCLC的患者，性別、種族及國籍等均不限；②卡氏評分≥60分或ECOG評分為0分-2分；③之前未接受化學治療；④治療前無化療禁忌癥，肝腎功能、血液學、心電圖無明顯異常者。排除標準：①伴有嚴重內科疾患及感染；②同時伴隨其它惡性腫瘤；③肺癌為其它腫瘤轉移病灶。

1.1.3 干預措施 艾迪注射液聯合TP方案 vs 單用TP方案。

1.1.4 測量指標 有效性指標：有效率、生活質量；安全性指標：毒副反應，主要包括血液學毒性和胃腸道反應以及其它毒性反應等。

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、Pubmed、EMBASE、CancerLit、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫，檢索時間從各數據庫建庫至2010年3月20日。檢索詞包括：non-small cell lung cancer、non small cell lung carcinoma、non small cell lung carcinomas、non small cell lung、NSCLC、ai di、aidi、ai-di、非小細胞肺癌、艾迪注射液、艾迪注射劑、愛迪注射液和愛迪注射劑等。RCT檢索策略遵循Cochrane系統評價手冊5.0.2，其它檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫調整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。另外，補充檢索了中國RCT數據庫，并用Google Scholar、Medical martix等搜索引擎在互聯網上查找相關的文獻，追查已納入文獻的參考文獻，與本領域的專家、通訊作者等聯系，以獲取以上檢索未發現的相關信息。

1.3 文獻篩選和資料提取 兩位研究者交叉核對納入研究的結果，對有分歧而難以確定其是否納入的研究通過討論或第3位研究者決定是否納入。缺乏的資料通過電話或信件與作者聯系予以補充。提取數據主要內容包括：①一般資料：題目、作者姓名、發表日期和文獻來源；②研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預措施；③結局指標。如遇分歧通過討論或根據第3位研究人員的意見協商解決。如試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者進行聯系獲取。

1.4 質量評價 根據Cochrane系統評價手冊推薦的質量評價方法使用統一的質量評價表對納入研究進行方法學質量評價：①采用何種隨機分配方法，方法是否正確；②是否進行分配隱藏，方法是否正確；③是否采用盲法，對哪些人實施了盲法；④有無失訪或退出。如果所有4條質量評價標準均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小；如果其中任何一條或多條質量評價標準僅為部分滿足或不清楚，則該研究存在中度偏倚的可能性；如果其中任何一條或多條質量評價標準完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性。質量評價由2位研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧通過討論或請第3位研究者協助解決。

1.5 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0統計軟件[10]進行meta分析。計數資料采用相對危險度（relative risk, RR）為療效分析統計量，計量資料采用均數差（mean difference, MD），各效應量均以95%CI表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，若P＞0.1和I2＜50%，采用固定效應模型進行分析，若存在統計學異質性（P＜0.1, I2＞50%）時，分析異質性來源，確定是否能采用隨機效應模型。如果研究間存在明顯的臨床異質性，只對其進行描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。

2 結果

2.1 納入研究概述（圖1） 按照檢索策略和資料收集方法，共查到相關文獻249篇，通過閱讀標題、摘要進行初篩后納入文獻117篇；利用Endnote X2軟件去重以及進一步閱讀文獻排除重復或不符合納入標準的文獻100篇，可能符合標準的文獻有17篇，再經過閱讀全文按納入標準及數據完整性進行篩選，共納入11項RCT[11-21]，共800例患者。

2.2 納入研究一般情況（表1） 納入研究均無中醫病、證的診斷及描述，10項研究[11-20]采用了WHO實體瘤評價標準[22]，1項研究[21]采用了《實體瘤療效評價標準》（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）[23]評價；10項研究[11-20]以Karnofsky評分評價生活質量，1項研究[21]分級不一致未納入合并分析。在治療作用方面，11項研究[11-21]均報道了近期瘤體大小改變的有效率。2項研究[12,15]報道了臨床受益率。1項研究[17]報道了臨床癥狀。1項研究[12]報道了中位生存率。在骨髓抑制方面，11項研究均采用WHO毒性反應標準[22]。11項研究[11-21]均報道了白細胞下降情況。6項研究[14,15,18-21]報道了血小板下降情況。3項研究[14,17,20]報道了對血紅蛋白變化的影響。在胃腸道反應方面，8項研究[11-13,15,17-20]報告了惡心嘔吐為主的消化道癥狀，1項研究[21]報道了腹瀉。在臟器毒性方面，4項研究[11,18-20]報道了肝臟毒性和腎臟毒性，1項研究[13]報道了心臟毒性。在其它方面的研究中，3項研究[11,19,20]報道了神經毒性，2項研究[11,20]報道了對脫發的影響，1項研究[19]報道了肌肉疼痛，1項研究[13]報道了免疫功能的改變。

2.3 納入研究質量評價（表2） 納入研究均提及隨機分組，1項研究[21]采用隨機數字表進行隨機分組，1項研究[13]采用紙袋法進行隨機分組。對其余研究經電話聯系作者核實文獻方法學質量，3項研究[12,15,20]按患者入院順序分配，為半RCT，其余研究不清楚；納入研究均未描述是否采用盲法和分配隱藏，均無退出和失訪，納入研究基線均可比。

圖1 納入研究流程圖Fig 1 Selection of trials

表1 納入研究的一般情況Tab 1 The characteristics of included studies

表2 納入研究方法學質量評價Tab 2 Quality assessment of methodology of included studies

2.4 meta分析結果

2.4.1 有效率（圖2） 11項研究[11-21]報告了有效率，共有800例患者，其中艾迪聯合TP方案組406例患者，TP方案組394例患者，各研究間無異質性（P=1.00, I2=0%），采用固定效應模型。meta分析結果顯示，兩組在有效率方面差異有統計學意義（RR=1.27, 95%CI: 1.10-1.47,P=0.001）。

2.4.2 生活質量的改善（圖3） 與單用TP方案比較，艾迪注射液聯合TP方案能更好地改善患者生活質量，二者比較差異有統計學意義（RR=1.83, 95%CI: 1.53-2.20,P＜0.001）。

2.4.3 毒副反應的影響（表3）

2.4.3.1 血液學毒性 與對照組比較，艾迪注射液聯合TP方案對造血功能具有保護作用。其結果顯示：在減少白細胞下降方面，二者比較差異有統計學意義（RR=0.71,95%CI: 0.57-0.87, P=0.001）；在減少血小板下降方面二者比較差異亦有統計學意義（RR=0.59, 95%CI: 0.40-0.87,P=0.008）；但在減少血紅蛋白方面的差異無統計學意義（RR=0.94, 95%CI: 0.76-1.18, P=0.61）。

圖2 瘤體變化有效率的meta分析Fig 2 meta-analysis of the included trials on effective rate

圖3 生存質量的meta分析Fig 3 meta-analysis of the included trials on quality of life

2.4.3.2 消化道反應 與對照組比較，艾迪注射液聯合TP方案對惡心嘔吐具有保護作用。其結果顯示：在減少惡心嘔吐的發生率方面，二者比較差異有統計學意義（RR=0.75, 95%CI: 0.58-0.98, P=0.03）。1項研究[21]報道了腹瀉情況結果顯示：兩組≥III度腹瀉情況比較無統計學差異（P＞0.05）。

2.4.3.3 脫發 艾迪注射液聯合TP方案在減少脫發方面與單純TP方案比較，差異無統計學意義（RR=0.92, 95%CI:0.63-1.34, P=0.66）。

2.4.3.4 其它毒性 艾迪注射液聯合TP方案對肝、腎以及神經的保護作用與單純TP方案比較，兩組差異均不具有統計學意義（表3）。且1項研究[13]報道了心臟毒性結果，顯示兩組比較差異無統計學意義（χ2=3.62,P＞0.05）。

2.4.4 發表性偏倚（圖4） 對納入文獻進行了漏斗圖分析。結果顯示漏斗圖圖形不對稱，提示可能存在發表性偏倚。

3 討論

艾迪注射液是從人參、黃芪、刺五加、斑蝥等中草藥中經現代工藝提取而成的中藥制劑，具有抗腫瘤及免疫調節等多靶點治療功能。研究[24]報道，化療聯合艾迪注射液治療晚期NSCLC可以減輕化療不良反應，提高生活質量。

本研究結果顯示，與單用TP方案相比，艾迪注射液聯合TP方案可以提高有效率、改善生活質量、降低患者化療后血小板減少和白細胞減少的發生率，同時減少胃腸道反應等。但由于檢索文獻時，并未限定語種、年限和樣本量及存在發表偏倚，本研究通過閱讀題名及摘要，排除非隨機、回顧性對照研究，進一步閱讀全文，剔除不符合納入標準的文獻，并對納入文獻的參考文獻進行擴大檢索，以提高研究的科學性。

表3 毒副反應的meta分析Tab3 meta-analysis of the included trials on adverse effects

圖4 漏斗圖Fig4 Funnel plot

各納入研究間病例納入排除標準相似，同時各研究都對治療前年齡、性別、治療情況等因素進行了基線一致性分析，單用TP方案組和艾迪注射液聯合TP方案組具有可比性。本研究納入的11篇文獻方法學質量相對較低，除2篇外[5,8]無一篇文獻描述隨機方法，9篇文獻僅提及隨機字樣，無一篇文獻正確實施分配隱藏和盲法。但由于腫瘤化療的特殊性，往往難以采用隨機方案的隱藏和盲法，故雖然納入的RCT具有發生偏倚的高度可能性，但對于化療藥物治療腫瘤的臨床研究而言，仍可認為是較高質量的RCT。納入11項RCT的結果，均提示艾迪注射液TP方案對NSCLC化療可能有一定輔助治療作用。

本系統評價納入研究存在以下局限性，從而會影響結果的論證強度：①大多數研究均未提及樣本量估算的依據，很多研究樣本量都較小，這將導致檢驗效能低；②所納入的研究在藥物的使用量及使用時間上不一致，這對最終的測量指標將會產生一定的影響；③本系統評價納入研究中無一項描述是否實施了隱蔽分組。據調查，不實施或不充分實施隱蔽分組會夸大療效；④由于在評價療效時部分采用主觀性指標，故盲法的使用在研究艾迪注射液聯合TP方案治療NSCLC的研究中很重要，人為因素影響結果的可能性較大，而未充分實施盲法會直接導致實施偏倚和測量偏倚的發生；⑤納入研究對部分結果采用不同的統計量，致使有些試驗不能合并，無法得出統一結論。但總體而言，本系統評價納入研究質量尚可，對結果有一定的論證強度，但在上述幾點尚需改進。

綜上所述，艾迪注射液聯合TP化療方案在治療NSCLC方面，優于單純使用TP化療方案。合并分析顯示艾迪注射液對TP化療方案的NSCLC患者有一定的輔助治療作用。但本系統評價所納入的研究質量不高，臨床研究方法不完全正確，且參加研究的病例數較少，上述結論存在偏倚的可能較大，所以尚需設計嚴密、實施科學的大樣本研究進一步證實。