鹽酸舍曲林片生產工藝的優化

符永紅，莫文紋，盧芳梅，林白云

（海南凱健制藥有限公司，海南 海口 571000）

鹽酸舍曲林(Sertraline hydrochloride)，化學名為(1S,4S)-4(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽[1]，屬選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥(SSRI)，臨床上它對抑郁征、強迫癥及驚恐障礙等疾病具有良好的療效[2]。鹽酸舍曲林是治療抑郁癥的較滿意藥物，不良反應少而輕，服用方便、安全，對于抑郁癥可首選使用[3]。

鹽酸舍曲林片是我公司申報的品種之一，按照工藝生產能生產出合格的產品，但是為了能提高產品的收率，我們對該品種進行了工藝優化，根據“藥品注冊現場核查管理和要求”在不發生Ⅰ類和Ⅱ類變更的基礎上，進行優化改進。

1 儀器與藥品

1.1 儀器 島津LC—10ATVP高效液相色譜儀系統：LC—10ATVP泵、SPD—10ATVP檢測器、Class—色譜數據處理儀、梅特勒電子天平、ZRS—8G智能溶出試驗儀、MB－35鹵素水分測定儀、F-20B萬能粉碎機、ZS-350漩渦振蕩篩、GHL-250高速混合機、FL—120型沸騰干燥機、ZP—35D型旋轉式壓片機、BG—150D型高效包衣機。

1.2 藥品 鹽酸舍曲林對照品（中國藥品生物制品檢定所提供）；鹽酸舍曲林片劑(50 mg/片)為海南凱健制藥廠生產管理部提供；微晶纖維素（臺灣省明臺）；磷酸氫鈣（湖州展望藥業有限公司）羧甲淀粉鈉（湖州展望藥業有限公司）；硬脂酸鎂（湖州展望藥業有限公司）；包衣粉（上海卡樂康包衣技術有限公司）。

2 處方工藝

2.1 處方組成 [每片用量（mg）理論素片重：0.146 g]鹽酸舍曲林56，磷酸氫鈣37，微晶纖維素40，羧甲淀粉鈉12，硬脂酸鎂1，OPADRY Y-1-70001。

2.2 制備工藝 將鹽酸舍曲林、磷酸氫鈣、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉分別過篩處理，混合，加入潤濕劑，制軟材，制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂，壓片，最后包衣。

對本處方的制粒后顆粒含量及按照顆粒含量壓完片后的片子外觀、崩解時限、脆碎度及硬度及素片含量進行考察，結果見表1。

表1 鹽酸舍曲林片各片試驗結果

3 含量測定

按照高效液相色譜法（中國藥典2005年版二部附錄V D）測定。

測定法：取鹽酸舍曲林片顆粒適量，研細，精密稱取適量（約相當于舍曲林50 mg），置100 ml量瓶中，加流動相適量，振搖使主藥溶解，并用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液；另精密稱取鹽酸舍曲林對照品約56 mg，置100 ml量瓶中，加流動相適量，振搖使溶解并用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；精密量取對照品溶液和供試品溶液各10 μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，結果乘以0.8936，即得。含鹽酸舍曲林按舍曲林計算含量應為32.5%-35.9%。另按照成品含量的檢驗方法對素片進行檢驗，結果見表1。

所檢測的中間產品的含量合格，但是相對偏低，壓素片的平均片重就會增大（理論平均素片為0.146 g）會使產品的收率減少。

為了能提高產品的收率，對本工藝進行優化，故重新分別取3個樣按照檢測方法進行檢測，但是不對顆粒進行研細，直接精密稱取顆粒適量（約相當于舍曲林50 mg）置100 ml量瓶中，加流動相適量，按照中間產品質量標準以上的步驟進行操作所得的顆粒含量分別為：33.9%、34.3%、34.0%。

通過本實驗對比，檢測顆粒含量不對顆粒進行研細就直接檢測比按照標準對顆粒研細再檢測含量明顯增高。通過查閱文獻[4]，發現羧甲淀粉鈉作為片劑中的崩解劑內加和混粉一起進行濕法制粒，加水后羧甲淀粉鈉能通過快速吸水，達到快速而顯著溶脹，使原料能很好的溶出。但是研細的過程是在破壞羧甲淀粉鈉遇水溶脹后起到的崩解作用，故使顆粒中原料含量偏低。因此要通過優化工藝來提高收率。

4 工藝優化

4.1 工藝的優化 對工藝進行篩選，在保持原來處方不變的情況下，依據原來的生產工藝進行優化，使處方和工藝不發生較大變化的情況下能提高收率。在原來工藝的基礎上，同等的條件和環境下同時進行3個工藝實驗。見表2。

表2 鹽酸舍曲林片各工藝的篩選

通過對以上本處方的3個工藝制粒后顆粒含量及按照顆粒含量壓完片后的片子崩解時限、脆碎度及硬度及素片含量進行考察，結果見表3。

表3 鹽酸舍曲林片優化工藝的試驗結果

通過以上3個工藝結果，發現工藝1和2的顆粒和素片含量按照原標準檢測(取樣品,研細)和不按照原標準(即直接取樣品不對樣品進行研細,)有較大的差別。處方3的顆粒和素片含量按照原標準檢測(取樣品,研細)和不按照原標準檢測(即直接取樣品不對樣品進行研細)結果沒有較大的差別，且比較接近理論值。再對3個工藝所生產的片進行溶出度測定。

按溶出度測定法（中國藥典2000年版二部附錄ⅩC第二法），pH 4.5的醋酸鹽緩沖溶液900 ml為溶出介質，轉速為75 r/min，第5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘和60分鐘取樣。測定處方1和處方2的溶出度，并與對照片比較結果如下：

（1）工藝1和工藝2制備過程中，易成粒，顆粒流動性好，硬度較高，但是溶出不完全，可能是羧甲淀粉鈉經過水制粒后，形成的溶脹，使顆粒硬度高，導致顆粒微崩解緩慢。

（2）工藝3在工藝2基礎上，以羧甲淀粉鈉外加做崩解劑的方法，所得片子片面光潔，硬度較高，脆碎度合格；30 min溶出基本完全，溶出曲線符合要求。

（3）從制備過程和體外溶出數據綜合考慮，認為工藝3易制粒，顆粒流動性好，制得的片子光潔美觀，有適宜的硬度，適合包衣，溶出度高，溶出均一性好，故把工藝3的的工藝確定為最終工藝。

4.2 影響因素考察

4.2.1 影響因素用樣品的制備及測定結果 取工藝3生產的樣品的包衣片，用于影響因素試驗。

4.2.2 影響因素考察 參照中國藥典2000版二部附錄的要求，進行影響因素試驗。

（1）強光照射試驗：試驗樣品置于玻璃平皿，在低溫光照儀(LS-2000A)中放置10 d，照度維持在（4500±500）Lx，分別于第5天和第10天取樣檢查，結果見表4。光照試驗結果表明：樣品經光照10 d后各項指標均無明顯改變，說明本品在強光條件下穩定。

（2）高溫試驗：將試驗樣品置于玻璃平皿中，在60℃的恒溫箱中放置10 d，分別于第5天和第10天取樣，進行檢測。試驗結果見表5。結果表明，60℃加熱5 d、10 d后，有關物質、溶出度、順反異構體、光學異構體和含量均無明顯改變，結果說明在高溫條件下較穩定。

表4 光照試驗鹽酸舍曲林片考察結果

(3)高濕度試驗：將試驗樣品放入玻璃平皿中，置于相對濕度92.5%和相對濕度75%的環境中，在25℃下放置10 d，分別于第5天和第10天取樣，進行各項檢查。試驗結果見表6和表7。

表5 高溫60℃試驗鹽酸舍曲林片考察結果

表6 RH92.5%試驗鹽酸舍曲林片考察結果

表7 RH 75%試驗鹽酸舍曲林片考察結果

結果表明，RH 92.5%環境中放置5 d后，片重增加超過5%，故不對其他指標進行考察。RH75%條件下10 d片重略有增加，樣品的外觀為類白色，含量、溶出度、有關物質、光學異構體、順反異構體均未見明顯改變。試驗結果提示本品應防潮保存。

（4）結論：采用本處方工藝3制備的鹽酸舍曲林片，經初步的穩定性考察，結果表明處方穩定，制劑采用的處方和工藝可行，穩定性進一步考察見長期試驗和加速試驗。

5 放大試驗和處方工藝考察

采用處方工藝3的原、輔料組成與制備工藝，進行三批放大試驗，每批按10000片投料，批號060708、060713、060718。三批放大試驗的收率分別為93.1%、93.6%、93.2%。按市售包裝，至恒溫恒濕箱中進行穩定性試驗，設定溫度（40±2）℃、相對濕度（75±5）%，于第0、1、2、3、6個月，測定其脆碎度、相對標示含量。溶出度，以確定工藝的穩定性。溶出度均大于85%，與0個月數據無明顯差別；三批片重差異結果均在±5%范圍之內：060708為3.0%，060713為2.6%，060718為3.1%。穩定性考察結果見表8。

6 討論

本處方工藝操作過程極為簡單，操作和工藝條件易于掌握和實施，質量易于控制，三批放大試驗批間重現性好，批內差異小，產品收率提高，生產效率高，損耗小，適用于工業化的大生產。統計結果表明，采用優化后的工藝生產出的產品外觀、脆碎度、溶出度及加速實驗均符合規定，產品質量穩定，該工藝是切實可行的。

表8 3個批次穩定性考察結果

[1]孫樂盈，虞心紅，張 吳,等.鹽酸舍曲林的合成路線圖解[J].中國醫藥工業雜志,2004,35(9):569-571．

[2]杜文華,易祖芹.舍曲林的臨床應用進展[J].醫藥導報,2000,19(5):4794-4800．

[3]王東波,張 弓.舍曲林與阿米替林治療抑郁癥的療效比較[J]．醫藥導報,2005,24(6):488-489．

[4]鄭俊民譯.藥物輔料手冊[M].4版.北京:化學工業出版社,2004:667-670．