吉非替尼治療晚期復治非小細胞肺癌28例療效觀察

魯治文，馮東君，李 巖

（1.宜興市人民醫院腫瘤科，江蘇 宜興 214200；2.七臺河市人民醫院醫務科，黑龍江 七臺河 154600；3.伊春市醫院放射科，黑龍江 伊春 153000）

非小細胞肺癌(NSCLC)是目前發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，5年生存率只有12%-15%，晚期NSCLC的中位生存期約為8-10個月。局部晚期或晚期NSCLC采用聯合化療僅能使死亡風險下降26%-32%[1-4]，而且近年沒有顯著突破。對于經現有的各種治療手段治療失敗的NSCLC患者，目前已無有效的治療方法，因而僅能給予姑息對癥治療，以減輕患者的痛苦，改善生存質量，延長生存期。

分子靶向治療是近年來進入肺癌臨床試驗的新治療方法。吉非替尼(Iressa)(ZD1839)是2003年5月在美國上市的，開辟了NSCLC治療的新途徑。Iressa是以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的分子靶向藥物，它競爭性地與表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)結合。臨床試驗已證實：Iressa對放化治療失敗后的NSCLC患者仍有一定的療效，包括生存質量的改善和生存期的延長[4]。我們從2005年6月至2010年2月應用Iressa治療放化療治療失敗的NSCLC 28例，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 入組標準 ①經組織學或細胞學證實的NSCLC；②經放化療治療失敗發生胸腔內或遠處轉移者；③患者預期生存時間＞1個月者；④心、肝、腎等重要臟器功能正常；⑤血常規及血液生化檢查均正常。

1.2 一般資料 入組病例28例，男性16例，女性12例，年齡45-76歲，平均56歲。臨床分期：ⅢB期12例，Ⅳ期16例。腺癌20例，鱗癌4例，4例沒有明確病理，考慮肺泡細胞癌。24例接受過超過4個周期的化療，8例接受過放療治療，4例沒有病理的為初治。其化療的前具有具體檢查明確客觀臨床觀察指標，并經各項檢查排除化療禁忌，其肝腎功能、血象均正常，Karnofsky評分≥60分。病例選擇情況見表1。

表1 病例選擇情況（例）

1.3 藥物及治療方法 Iressa為阿斯利康公司產品。Iressa 250 mg/次，口服，每天一次，直到腫瘤進展(PD)或副作用不能耐受而中止治療。

1.4 療效評價 采用WHO標準判定療效，完全緩解(Complete remission，CR)：可見的腫瘤病變完全消失，維持4周以上；部分緩解(Partial remission，PR)：腫瘤病灶的最大直徑及其最大的垂直橫徑的乘積縮小50%以上，其他病灶無增大，無新病灶出現，持續4周以上；穩定(Stable disease，SD)或無變化（No change，NC）：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小不足50%，或增大不超過25%，無新病灶出現，持續4周以上；進展(Progression disease，PD)：腫瘤病灶的兩徑乘積增大25%以上或出現新病灶。此標準對腫瘤大小的測量為雙徑乘積的治療前后對比。CR+PR為總有效率［4］，并用治療前后患者的自我評價統計患者臨床的主要癥狀改善情況。

1.5 統計學處理 采用成組設計資料的t檢驗統計學方法分析。

2 結 果

2.1 近期療效 28例入組病例中4例達到完全緩解(CR)，8例部分緩解(PR)，0例穩定(SD)，16例PD。全組治療總有效率為42.86%(12/28)，癥狀改善率為53.57%(15/28)。主要為氣急好轉，骨痛緩解，發熱控制，乏力減輕，一般狀態好轉，有效者KPS評分從1個月后開始上升，平均上升4.3分。t檢驗：t＝2.147，P＝0.038。治療前后KPS評分（健康狀況自我評分標準即KPS評分標準，100分：身體正常，無任何不適；90分：能進行正常活動，有輕微不適；80分：勉強可進行正常活動，有一些不適；70分：生活可自理，但不能維持正常生活或工作；60分：有時需人扶助，但大多數時間可自理；50分：常需人照料；40生活不能自理，需特別照顧；30分：生活嚴重不能自理；20分：病重，需住院積極支持治療；10分：病危，臨近死亡；0分：死亡）差異有統計學意義。療效見表2、表3。

表2 治療前后KPS評分比較（分）

表3 治療前后病情緩解比較（例）

2.2 毒副作用 最主要的毒副作用為Ⅰ、Ⅱ度的皮疹，大部分在用藥后1周內出現，一般無需特殊處理。1例死亡病例考慮肺纖維化病例，突發死亡。僅見少數病例出現輕度肝、腎功能損害。見表4。

表4 毒副作用

3 討論

抗腫瘤新藥Iressa(Gefitinib,ZD1839)是高特異性的表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶的抑制劑，能競爭性地結合表皮生長因子受體酪氨酸激酶催化區的MgATP結合位點，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，切斷異常的酪氨酸激酶的信號傳導,從而達到抗腫瘤目的。有文獻報道32%-84%的NSCLC有EGFR表達[5]，其中EGFR的過表達在鱗癌中多見(約84%)，腺癌及大細胞癌次之(65%-68%)，SCLC罕見。EGFR的表達水平高低與疾病進展、預后有一定相關性[6]，表達水平越高，TNM分期越高，出現淋巴結轉移可能性越大,預后越差。Iressa主要用于晚期非小細胞肺癌(NSCLC)三線藥物治療。Iressa最早在日本獲準單獨用于復發性NSCLC的治療，2003年5月在美國正式上市，目前國內臨床應用越來越多。

國外日本大阪大學的Fukuoka[3]和美國Cornell大學SloanKettering紀念癌癥中心胸部腫瘤組的Kris[7]主持IDEAL研究(Iressa Dose Evaluationin Advanced Lung Cancer)，結果顯示，每日250 mg是合適劑量，療效與500 mg劑量組相似，但500 mg劑量組副作用多，其證實Iressa有確切的臨床抗腫瘤作用，可以用于已接受過含鉑類化療的晚期肺癌患者的二、三線治療，可迅速緩解患者臨床癥狀，提高生活質量,延長患者生存期。本組28例患者經Iressa治療后4例獲CR，8例獲PR，0例獲SD，16例PD。全組Iressa治療有效率為42.86%，疾病控制率為53.57%，除1例病人死亡外，其余目前尚存。本組患者主要毒副作用為Ⅰ-Ⅱ度皮疹，其中有1例在最后因皮疹難忍終止服藥。腹瀉、肝功損害、嘔吐、食欲下降、口腔炎等毒副作用均較輕微。1例女性患者治療1個月后死亡，考慮間質性肺炎發生，發生率為3.57%（1/28）。本組研究缺點在于病例數較少，而且尚沒有生存期等資料的統計，有待進一步研究。

總之，本組觀察結果表明對于放化療失敗的晚期NSCLC病例，Iressa單藥是一種有效且具有良好耐受性的分子靶向藥物，其毒副作用輕微且勿需特殊處理，因此，Iressa值得在臨床進一步推廣應用。該藥價格相對昂貴，只能對經濟相對較好的患者進行，在農村開展治療有一定困難。

[1]Bunn PA.Treatment of advanced non-small-cell lung cancer with twodrug combinations[J].J Clin Oncol,2002,20：3565-3567.

[2]簡 紅,廖美琳.IRESSA(ZD1893)治療晚期復治NSCLC40例[J].中國腫瘤,2004，13(10)：625-626.

[3]Fukuoka M,Yano S,Giaccone G,et al.Multi-institutional randomized phaseⅡtrial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2003,21(12)：2237-2 246.

[4]楊學寧，吳一龍.實體瘤治療療效評價標準—RECIST[J].循證醫學,2004，4(2)：87.

[5]Nicholson RI，Gec JM，Harper ME.RGFR and cancer prognosis[J].EUR JCancer，2001，37（4S）：9-15.

[6]Prenzel N,Fischer OM,Streit S,et al.The epidermal growth factor receptors：critical mediators of multiple recaptor pathways[J].Curr Opin Cell Biol,1999,2：184-189.

[7]Kris MG,Natale RB,Herbst RS,et al.Efficacy of gefitinib,an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase,insymptomatic patients with non-small-cell lung cancer：a randomizedtrial[J].JAMA,2003,290(16)：2149-2158.