緩釋氟尿嘧啶術中植入治療食管癌的臨床研究

龐文廣，葉 敏，伍碩允，龐景灼

(江門市中心醫院胸外科，廣東 江門 529030)

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，治療上多采用手術為主的綜合治療。術后常規化療效果并不十分理想，且有嚴重的毒副作用[1-2]。術后復發率和轉移率較高，是術后死亡的主要原因，而復發的主要原因多是由于術中未完全清除肉眼無法分辨的微小病灶。新型緩釋制劑氟尿嘧啶(中人氟安)的研制成功，有望成為新的治療手段。術中植入緩釋氟尿嘧啶可針對切除區域和局部淋巴結中無法分辨的微小病灶，并使局部長時間保持高藥物濃度，在殺滅殘存的癌細胞的同時，最大限度的減少化療藥物的全身毒副作用[3]。我院自2008年1月至2009年3月，采用術中局部植入緩釋氟尿嘧啶的方法，對食管癌術中植入該藥物的早期區域性化療安全性及對術后局部復發率的影響進行初步評估。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇江門市中心醫院2008年1月至2009年3月60例行根治術的食管癌患者，隨機分為治療組（術中植入緩釋氟尿嘧啶）和對照組（無植入緩釋氟尿嘧啶），每組均為30例。治療組年齡55-68歲（中位年齡62歲），男24例，女6例；對照組年齡56-69歲（中位年齡64歲）歲，男25例，女5例。兩組在年齡、性別上差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 緩釋氟尿嘧啶（商品名：中人氟安）規格為0.1 g。所有患者術前經常規系統檢查，無手術禁忌證。患者按常規行根治性手術，術后病理確診為食管癌，而且切緣陰性。治療組在手術結束前將緩釋氟尿嘧啶植入瘤床、可能有淋巴轉移的區域和可疑亞臨床腫瘤病灶區域，劑量為15 mg/kg，并表面噴灑生物蛋白膠固定。植入范圍距吻合口至少3 cm以上[4]，以避免化療藥物對吻合口的愈合產生影響。對照組行根治性手術后不植入藥物。所有患者術后均予常規輔助靜脈化療。

1.3 近期觀察指標 術后10 d連續觀察緩釋氟尿嘧啶對手術可能造成的不良影響，包括:術后并發癥（胸腹腔出血、胸腹腔感染、吻合口瘺、腸梗阻、胸腔引流管拔管延遲）和化療全身不良反應（白細胞下降、肝腎功能損害、骨髓抑制、發熱）以及嘔吐、腹痛等不良反應。

1.4 遠期觀察指標 所有患者出院后均在術后1年內和（或）1年后行胸部CT及胃鏡檢查，觀察是否局部復發。

1.5 統計學分析 各組統計資料用SPSS軟件分析，用卡方檢驗。

2 結果

2.1 近期觀察指標結果 治療組與對照組均未出現胸腹腔內出血、傷口感染、吻合口瘺、腸梗阻并發癥，術前及術后復查血常規、肝腎功能，均未見明顯骨髓抑制和肝腎功能損害。不良反應主要表現為術后發熱、輕度白細胞下降，肝腎功能輕度受損、胸腔引流管拔管時間長（大于1周）、嘔吐。近期觀察指標結果見表1。

2.2 遠期觀察指標結果 所有患者出院后均在術后1年內或1年后行胸部CT及胃鏡檢查，結果見表1。

表1 兩組不良反應和遠期療效比較（例）

3 討 論

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，有手術、放療、化療等多種治療方法，但效果以手術為主的綜合治療最好。對食管癌除應切除受癌侵犯的周圍組織及局部淋巴結外，還要求至少在癌上下切除5-7 cm，并在健康組織處吻合。食管癌術后復發的重要原因多因為手術未完全清除肉眼沒有見到的微小病灶所致[5]。食管癌發現時多為中晚期，腫瘤可侵犯全層食管，而且食管無明確意義的漿膜層，腫瘤擴散到食管床較容易。由于術后體內荷瘤量最小，患者出現“免疫極度抑制期”,而且癌細胞分裂增殖速度變快。原發腫瘤病灶切除后，殘存于胸腹腔內的癌細胞將在24 h內發生動力學改變[6]。原發病灶切除后7 d內，隱匿殘留癌細胞對胸腹腔內化療最敏感，是化療的最佳時機[7]。選擇有效的藥物、最佳給藥途徑和確立最佳給藥時間是決定化療效果的關鍵。因此術后盡早給予化療藥物將會為患者生存率的提高提供有利時機。化療是治療腫瘤的重要手段，氟尿嘧啶(5-Fu)是食管癌化療的傳統經典藥物，但全身化療藥物對目標的選擇性不高，在殺傷腫瘤細胞的同時，也會對體內其他正常組織和細胞造成損害。化療療效的提高在很大程度上取決于化療藥物在腫瘤組織內的有效藥物濃度維持足夠長的時間，緩釋氟尿嘧啶應用高分子骨架及膜層技術來控釋藥物，術中植入2 h后人體外周血中即可測到濃度均約0.12 μg/ml的氟尿嘧啶，約72 h血藥濃度達到峰值，平均約為（0.56±0.23）μg/ml，隨著時間的推移，血藥濃度緩慢下降并持續維持在0.1 μg/ml，有效濃度約持續20 d[8]。其作用時間可覆蓋絕大多數增殖期的細胞，從而解決了氟尿嘧啶注射液腹腔化療和全身化療存在的局部有效藥物濃度與維持時間不足的問題，從而提高療效。緩釋氟尿嘧啶在術中植入后，可使腫瘤局部藥物濃度為靜脈化療的20-500倍，緩釋作用時間達15 d以上，有效藥物濃度擴散距離3-7 cm，可使局部持續處于高濃度的5-Fu環境中。在術中所見腫瘤種植以及術后易轉移部位(如:瘤床、鄰近切緣組織、清掃淋巴結后創面、淋巴回流途徑未清掃淋巴結如腹膜后淋巴結等)植入，可殺死游離的癌細胞和淋巴結構內微轉移癌灶，控制或延遲術后腫瘤復發。且藥物可望經過淋巴吸收，使淋巴道保持高濃度抗癌藥物，從而達到淋巴化療的目的。藥物吸收經門靜脈到達肝臟，對肝內轉移灶的治療和預防肝轉移也有一定的作用，而外周血藥物濃度較靜脈化療低，故毒副作用小。本組30例術中植入緩釋氟尿嘧啶均未出現腹腔內出血、感染、吻合口瘺、腸梗阻，術后復查血常規、肝腎功能，未見明顯骨髓抑制和肝腎功能損害，證明緩釋氟尿嘧啶術區植入在食管癌治療中是安全的，具有良好的耐受性。術后1年內復發率治療組較對照組低，兩者有顯著性差異。初步得出緩釋氟尿嘧啶術區植入可降低術后1年腫瘤復發率的結論。

緩釋氟尿嘧啶是提高食管癌治療水平的新輔助手段之一，其獨特的給藥方式對腫瘤的靶向殺傷作用和極低的毒副作用都將為食管癌的治療提供良好的前景。緩釋氟尿嘧啶術區植入已經在胃癌、結腸癌等消化道惡性腫瘤及乳腺癌上應用，證明是安全有效的，是提高治療水平的新輔助手段之一，為癌癥的治療提供良好的前景，但緩釋氟尿嘧啶對食管癌患者術后的長期生存率及生活質量的影響還有待進行長期、大樣本、多中心的研究。

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[6]Yan TD,Stuart OA,Yoo D,et al.Perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal surface malignancy[J].J Transl Med，2006,4:17.

[7]Sethna KS，Sugarbaker PH.New prospects for the control of peritoneal surface dissemination of gastric cancer using perioperative intraperitoneal chemotherapy[J].Cancer Therapy,2004,2（A）:79-84.

[8]劉華頂，王世亮，武四化，等.緩釋氟尿嘧啶植入劑在大腸癌患者的藥動學研究[J].中國新藥雜志,2005,14（10）:1191-1201.