肺癌術中淋巴結清掃的研究進展

王文利 綜述 申屠陽 審校

原發性支氣管肺癌（以下簡稱肺癌）是最常見的肺部原發性惡性腫瘤，占肺部腫瘤的95%以上，其中約75%-80%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）。目前，外科手術仍是治療可切除NSCLC的首選方式，但是其術后長期的生存率仍不容樂觀。Pisters等[1]報道，約有50%的完全性切除的NSCLC患者因遠處轉移及其相關并發癥而導致治療失敗。淋巴結轉移是肺癌最主要的轉移擴散途徑，也是影響預后的重要因素之一。因此，淋巴結清掃已成為標準肺癌手術的重要組成部分，而具體的清掃方式和范圍爭議多年，迄今仍未完全達成共識，現就相關研究進展予以綜述。

1 肺癌淋巴結轉移方式及特點

一般而言，肺癌淋巴結轉移的方式按淋巴結引流途徑存在一定的規律，即按照肺內淋巴結→肺門淋巴結→縱隔淋巴結的順序發生轉移[2]。此外，亦有部分肺癌患者存在跳躍式轉移，即越過N1組淋巴結而直接轉移至N2組淋巴結[3]。Watanabe等[4]根據腫瘤的原發位置，以氣管分叉為界，將縱隔淋巴結分為上下兩部分，如腫瘤位于上葉，則上縱隔淋巴結稱為區域N2，下縱隔淋巴結稱為非區域N2；如果腫瘤位于下葉，下縱隔淋巴結稱為區域N2，上縱隔淋巴結稱為非區域N2。右肺上葉區域N2包括#1組-#4組淋巴結，左肺上葉區域N2 包括#1組-#6組淋巴結，中、下葉區域N2包括#7組-#9組淋巴結。

一般情況下[5]，右肺上葉肺癌主要為區域性轉移至右上縱隔淋巴結（#4組轉移概率較高），非區域N2組轉移多為隆突下組淋巴結（#7組）；右肺中、下葉肺癌區域性轉移至#7組、#9組淋巴結后（#7組轉移概率較高），多發生上縱隔非區域N2轉移；左肺上葉上段肺癌多為區域性上縱隔淋巴結轉移（#5組轉移概率較高），其發生非區域淋巴結轉移的概率較右肺上葉更低[6]；左肺上葉舌段肺癌隆突下組淋巴結（#7組）轉移率較高，部分可跨區域至#8組、#9組；左肺下葉肺癌發生區域性淋巴結轉移后（#7組、#9組轉移概率較高），多延淋巴引流發生上縱隔非區域淋巴結轉移，亦可發生右上縱隔交叉轉移。國內報道[7]也證實，上葉肺癌主要發生上縱隔淋巴結轉移；下葉肺癌及右中葉肺癌則易出現上、下縱隔跳躍式淋巴結轉移。

2 淋巴結切除方式及定義

肺癌區域淋巴結轉移具有重要的分期及預后意義。清除區域淋巴結是肺癌手術不可或缺的重要步驟。但是，到目前為止，對于NSCLC外科手術中淋巴結的清掃范圍尚未達成廣泛一致。為了進一步規范肺癌的外科手術，歐洲胸外科醫師協會[8]制定了肺癌淋巴結清掃方式的定義、手術操作規范及切除淋巴結病理檢查標準指南。將淋巴結清掃方式分為5類：①選擇性淋巴結活檢（selected lymph node biopsy）：僅對幾個可疑淋巴結進行病理檢查以確定N分期，用于腫瘤不能被切除的開胸探查手術。②采樣或系統性采樣（sampling or systematic sampling）：采樣指基于手術前影像學或手術中發現，切取幾個有代表性的淋巴結；系統性采樣指根據原發腫瘤特點切除預先選定的幾站區域淋巴結。③系統性淋巴結清掃（systematic node dissection, SND）：系統性清除解剖標志內包含淋巴結在內的所有縱隔組織。要求最少切除3站縱隔淋巴結，并且其中必須包括隆突下淋巴結。除縱隔淋巴結以外，肺門和肺內淋巴結必須一并切除。④肺葉特異性系統淋巴結清除（lobe-specific systematic node dissection）：根據原發腫瘤所在肺葉的不同，清除特定區域內包含淋巴結在內的縱隔組織。⑤擴大性淋巴結清掃（extended lymph node dissection）：通過胸骨正中切口或頸部切口清除雙側縱隔及頸部淋巴結。

3 淋巴結清掃方式的研究進展

3.1 選擇性淋巴結活檢 僅用于腫瘤無法切除的剖胸探查術，活檢可疑淋巴結用于確定N分期。但是，隨著外科分期方法的發展，已很少應用于臨床。目前，縱隔鏡檢查術被認為是評估肺癌患者縱隔淋巴結狀況最準確的手段，可應用于#1組、#2組、#3組、#4組、#5組、#6組、#7組淋巴結，其各類并發癥的發生率較低，敏感性及特異性分別高達90%和100%[9,10]。此外，超聲內鏡引導針吸活檢術（endoscopic ultrasonography guided fine-needle aspiration, EUS-FNA）可對縱隔鏡較難抵達的淋巴結（#3組、#5組、#8組、#9組）進行評估，對于異常淋巴結其敏感性及特異性可達90%和97%[11,12]。支氣管內超聲引導針吸活檢術（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA）可對#1組、#2組、#4組、#7組以及#10組淋巴結進行多次針吸活檢，其敏感性及特異性可達89%和100%[13]。后兩者安全性更高，并發癥較少而輕微，但有部分患者因標本量不足而出現假陰性診斷。

3.2 淋巴結采樣及系統性淋巴結清掃 是目前臨床工作中最常用的淋巴結清掃方式。兩種術式對于肺癌患者預后的影響目前仍存在爭議。不主張做系統性淋巴結清掃的學者[14,15]認為，該術式相對增加了手術風險，使手術時間延長，并發癥如心律失常、乳糜胸、喉返神經麻痹等發生率相對增高，對患者損傷大、術后胸腔引流量增加、增加死亡率，并且系統性淋巴結清掃不能明顯改善患者預后。但是更多的學者[16,17]主張肺癌術中行系統性淋巴結清掃，該術式可更徹底地切除淋巴結，提高腫瘤分期準確性，更大限度地減輕腫瘤負荷，控制因微轉移而導致的局部復發及遠處轉移。并且認為SND與淋巴結采樣相比，術后并發癥發生率及死亡率無明顯統計學差異[18]。Keller等[19]將373位N分期為N1、N2期的NSCLC患者隨機分為淋巴結采樣組及系統性淋巴結清掃組，研究不同清掃方式對II期-IIIa期NSCLC患者生存率的影響。結果：總體而言，系統性淋巴結清掃組的中位生存期為57.2個月，而淋巴結采樣組僅為29.2個月；對于N1期患者，系統性淋巴結清掃組及淋巴結采樣組的中位生存期分別為66.4個月和45.2個月；對于N2期患者，中位生存期則分別為38.2個月和22.2個月；三組數據間均存在顯著統計學差異。且通過多因素分析證實淋巴結采樣是影響預后的危險因子，其相對危險（relative risk, RR）值為1.502。吳一龍等[20]采用隨機分組的方法，研究了532例臨床病理分期為I期-IIIa期NSCLC患者的淋巴結清掃方式對其長期生存率的影響。結果顯示：系統性淋巴結清掃組與淋巴結采樣組相比，可提高I期-IIIa期患者長期生存率。特別是對于I期NSCLC，系統性淋巴結清掃可更徹底地清除腫瘤細胞，降低術后復發及遠處轉移的機率；對于已有縱隔淋巴結轉移的N2組患者，雖然已進入全身疾病狀態，但是肺葉（全肺）切除術+系統性淋巴結清掃仍可改善其長期生存率。Wright等[21]對既往3個相關性研究進行系統性回顧及meta分析，結果顯示：與肺葉（全肺）+系統性淋巴結采樣術相比，肺葉（全肺）+系統性淋巴結清掃可延長NSCLC患者的生存期，降低22%的死亡危險。雖然目前已有較多臨床相關性研究報道了肺癌術中行系統性淋巴結清掃優于行系統性淋巴結采樣。但是，大多數的隨機對照試驗（randomized control trial, RCT）無法滿足CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials）聲明[22]對于RCT的要求，會產生對干預因素的估計偏倚，從而使研究結果可信度下降。因此，肺癌術中系統性淋巴結清掃是否優于系統性采樣仍有待進一步研究。

3.3 肺葉特異性系統淋巴結清除 雖然肺葉（全肺）+系統性淋巴結清掃被大量臨床研究推薦為肺癌的標準根治術，但是肺癌術中是否行系統性淋巴結清掃仍然存在著爭議，特別是對于臨床病理分期為I期的NSCLC。隨著研究人員對于肺癌淋巴結轉移途徑研究的深入，肺葉特異性淋巴結轉移的模式已逐漸被認識。根據Asamura及Okada等[23,24]的報道， 右肺上葉及左肺上葉上段肺癌傾向于發生上縱隔淋巴結轉移，且較少越過肺門及上縱隔淋巴結而發生隆突下淋巴結轉移；而左肺舌段及右肺中葉肺癌則傾向發生上縱隔及隆突下淋巴結轉移；下葉肺癌則較易于隆突下淋巴結轉移后向上縱隔淋巴結轉移。因此，有學者[23,25-27]提出，如術中切除的“前哨兵淋巴結”冰凍病理呈陰性，則可行肺葉特異性系統淋巴結清除。具體方案如下：

images/BZ_93_198_1551_1181_1669.png淋巴結清掃范圍 右肺上葉左肺上葉上段右肺中葉左肺上葉舌段右肺下葉左肺下葉上縱隔淋巴結 建議清掃 建議清掃 注釋1隆突下淋組巴結（#7）注釋2 建議清掃 建議清掃食管旁（#8）及下肺韌帶組（#9）淋巴結無需清掃 無需清掃 建議清掃注釋1：術中肺門及隆突下組淋巴結（#7）冰凍呈陰性，則無需清掃注釋2：術中肺門及上縱隔淋巴結冰凍呈陰性，則無需清掃

Yoshimasu及Muraoka等[28,29]通過臨床回顧性研究報道，對于臨床病理分期為I期的NSCLC患者，術中行肺葉特異性系統淋巴結清掃，且術中所切除淋巴結冰凍病理證實為陰性者，其5年生存率與系統性淋巴結清掃組相比無統計學差異，且可明顯減少出血及術后心律失常等并發癥發生率。雖然目前已有不少臨床研究證實了肺葉特異性淋巴結清掃的可行性，但是目前仍有兩大問題有待解決：①術前及術中如何排除跳躍性轉移；②術中冰凍準確性有待進一步提高（特別是對于淋巴結微轉移）。

3.4 擴大性淋巴結清掃 1990年，Hata等[30,31]首先提出通過胸骨正中及頸部切口行擴大性淋巴結清掃，其優勢在于可最大限度地清掃縱隔及頸部淋巴結，確定N分期。但由于此術式存在創傷較大，術中出血較多，術后并發癥發生率高等缺陷，所以無法被廣大臨床醫生所接受。之后，Kuzdza?[32-34]在此基礎上報道了一種新的擴大性淋巴結清掃方式——經頸擴大性縱隔淋巴結清掃術（transcervical extended mediastinal lymphadenectomy,TEMLA）。該術式采用頸部領式切口及胸骨抬高牽引器，可于直視下切除#1組、#2R組、#2L組、#3a組、#4R組、#4L組淋巴結，并可在電視縱隔鏡的輔助下清掃#5組、#6組、#7組淋巴結及部分#8組淋巴結。與原方式相比，TEMLA雖然無法對#9組淋巴結進行清掃，但其具有創傷較小、術中及術后并發癥發生率較低等優勢。與常規開胸手術相比，其對淋巴結的清掃更為徹底、N分期定性更為準確，但TEMLA手術時間較長，對于病灶的切除仍需通過開胸手術或胸腔鏡手術完成，且目前仍無相關性研究報道TEMLA對于NSCLC患者的預后有益。因此，其臨床應用價值仍存在爭議，需臨床相關性研究進一步驗證。

4 總結與展望

淋巴道轉移是肺癌最主要的轉移擴散途徑，也是影響預后的重要指標之一。 因此，淋巴結清掃已成為標準肺癌手術的重要組成部分。雖然，大量的臨床研究已證實淋巴結清掃可使部分肺癌患者受益，但是到目前為止，對于不同病理類型、不同病理分期、不同肺葉的肺癌而言，術中淋巴結的清掃方式及范圍仍存在一定的爭議。相信隨著臨床研究的進一步深入及分子生物學等新技術逐步應用于肺癌研究，更為人性化、更有目的性、更為高效的淋巴結清掃方式會逐步應用于臨床，從而為肺癌患者帶來福音。