培美曲塞/順鉑二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌：一例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙長(zhǎng)林 孫紅芹 楊揚(yáng) 代曉楠

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者在確診時(shí)約70%-80%已處于晚期，其5年生存率約1.6%[1]。第三代化療藥物（紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱）與鉑類藥物聯(lián)合的一線化療方案延長(zhǎng)了晚期NSCLC患者的生存時(shí)間，1年生存率約25%-35%[2]，但總的生存時(shí)間僅延長(zhǎng)2個(gè)月-4個(gè)月，大部分一線治療有效的患者在較短時(shí)間內(nèi)仍然會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，需進(jìn)行二線治療。我們對(duì)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合GC方案一線治療完全緩解，后續(xù)吉非替尼維持治療，無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）10.2個(gè)月后進(jìn)展的1例轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺腺癌患者，采用培美曲塞/順鉑二線治療，延長(zhǎng)了生存時(shí)間，提高了患者的生活質(zhì)量，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，女性，45歲。于2008年4月因刺激性咳嗽3個(gè)月，加重伴胸悶、氣短1周入院。血CEA 86.02 ng/mL；B超示：右側(cè)中等量胸腔積液，心包大量積液。肺MSCT平掃示：右肺中葉見(jiàn)大約11.1 cm×5.5 cm軟組織腫塊影，右肺中葉支氣管呈截?cái)喔淖儯曳紊先~見(jiàn)磨玻璃密度影，左肺下葉見(jiàn)結(jié)節(jié)影，縱隔和隆突下淋巴結(jié)腫大。右側(cè)胸腔和心包腔內(nèi)見(jiàn)大量液體密度影。右側(cè)胸穿置管引流胸水為滲出液，CEA 483.20 ng/mL。胸水涂片細(xì)胞學(xué)檢查：找到腺癌細(xì)胞。心包穿刺置管引流出血性心包積液500 mL，CEA 497.18 ng/mL。纖維支氣管鏡檢查鏡下診斷：右肺中葉肺癌。活檢病理診斷：肺中低分化腺癌。臨床診斷：右肺中葉中心型NSCLC（pIV期T4N2M1），左肺轉(zhuǎn)移，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，惡性胸腔積液、心包積液。體能狀態(tài)評(píng)分（performance status, PS）采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncoloy Group, ECOG）PS（5分法）評(píng)分法。實(shí)體瘤（可測(cè)量病灶）近期療效評(píng)價(jià)按RECIST（2000年）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，完全緩解（complete response,CR）：全部腫瘤病灶消失≥4周；部分緩解（partial response,PR）：腫瘤病灶縮小30%以上≥4周；疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）：介于PR和PD之間；疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）：腫瘤病灶增大20%或出現(xiàn)新腫瘤病灶。毒性反應(yīng)按NCI常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（CTC 3.0版）評(píng)價(jià)，為0分-4分。本患者PS為4分。經(jīng)全身最佳支持治療PS達(dá)到2分，采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合GC方案，伯爾定300 mg/m2，d1，吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：020105-050406）1 000 mg/m2，d1、d8；重組人血管內(nèi)皮抑制素 7.5 mg/m2，d1-d14，q 21 d×4。每治療2周期，評(píng)價(jià)療效和毒性反應(yīng)。聯(lián)合治療4周期后，近期療效評(píng)價(jià)為CR，以吉非替尼250 mg/d，維持治療，后因經(jīng)濟(jì)原因中止維持治療，PFS為10.2個(gè)月[3]。2009年6月再次出現(xiàn)干咳，胸悶、氣急和胸骨區(qū)及右髖部疼痛。血CEA 430 ng/mL。肺MSCT平掃示：右肺中葉見(jiàn)大約5.5 cm×4.3 cm軟組織腫塊影，右側(cè)胸腔和心包腔均示大量液體密度影。ECT和CT示骨轉(zhuǎn)移。PS為4分。經(jīng)右側(cè)胸腔和心包腔穿刺置管引流等局部治療和全身支持治療后，PS達(dá)到1分，采用培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：H20051288）500 mg/m2，d1；順鉑75 mg/m2，q 21 d×5，給予葉酸和維生素B12、地塞米松預(yù)防不良反應(yīng)。伊班膦酸6 mg/28天，治療骨轉(zhuǎn)移。治療第2周期后，肺原發(fā)灶近期療效為PR，右側(cè)胸水2.0 cm，心包未見(jiàn)積液。治療第4周期后，肺原發(fā)灶近期療效為CR。培美曲塞/順鉑鞏固治療1周期。PFS為6.6個(gè)月，至今已生存22個(gè)月，提高了患者的生活質(zhì)量。培美曲塞/順鉑二線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC前后MSCT平掃結(jié)果（圖1）。

圖 1 培美曲塞/順鉑二線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC前后MSCT平掃結(jié)果。A：治療前肺MSCT平掃（2009年5月16日）：右肺上葉見(jiàn)斑片狀模糊影及中葉支氣管狹窄，右肺上葉和中葉內(nèi)側(cè)段見(jiàn)三角形致密影, 5.5 cm×4.3 cm。縱隔內(nèi)未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)影，縱隔、心影略左移，雙側(cè)胸腔積液及心包大量積液；B：培美曲塞/順鉑治療2周期，肺MSCT平掃示（2009年7月15日）：右肺上葉前段見(jiàn)不規(guī)則密度影，右肺中葉內(nèi)側(cè)段節(jié)段性不張，縱隔內(nèi)未見(jiàn)異常腫大淋巴結(jié)影。右側(cè)胸腔后壁見(jiàn)弧形水樣密度影。近期療效評(píng)價(jià)為PR；C：培美曲塞/順鉑治療4周期，肺MSCT平掃示（2009年8月27日）：右肺見(jiàn)纖維索條影及斑片狀密度增高影，縱隔內(nèi)未見(jiàn)明確異常腫大影，近期療效評(píng)價(jià)為CR；D：培美曲塞/順鉑鞏固治療1周期，肺MSCT平掃示（2009年11月5日）：右肺見(jiàn)斑片狀密度增高影及纖維索條影，右肺中葉軟組織腫塊影消失，肺門支氣管通暢。縱隔內(nèi)未見(jiàn)異常腫大淋巴結(jié)影。近期評(píng)價(jià)為CR。Fig 1 Results of MSCT before and after treatment of pemetrexed united DDP. A: Pre-treatment lung MSCT (May 16, 2009): right lobe showed around 5.5 cm×4.3 cm soft tissue mass shadow, thoracic and pericardial cavity, showed the liquid density; B: Pemetrexed combined DDP in the treatment of 2 cycles lung MSCT (July 15, 2009), lung MSCT scan showed: right superior lobe showed the irregular density, right middle lobe was segmental atelectasis. Right posterior wall of thoracic cavity showed curve imagine. Evaluation of short-term efficacy for PR;C: Pemetrexed combined DDP in the treatment of 4 cycles lung MSCT(August 27, 2009), lung MSCT scan showed: right lobe showed funiform and patchy shadowes of high density. Evaluation of short-term efficacy for CR; D: Pemetrexed combined DDP in the treatment of 5 cycles, right lobe showed patchy and funiform shadow, soft tissue mass shadow of right middle lobe disappeared, pulmonary hilum and bronchus opened.(November 5, 2009), lung MSCT scan evaluation for CR.

2 討論

第三代化療藥物與含鉑藥物聯(lián)合的一線治療方案具有相似的客觀緩解率（objetcive response rate, ORR）[2]。.對(duì)于明確有表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）活化突變或擴(kuò)增，且無(wú)吸煙史的晚期NSCLC患者，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKI）厄洛替尼單藥或聯(lián)合化療可作為一線治療的選擇[4]。ECOG4599研究[5]結(jié)果表明，貝伐單抗與紫杉醇/卡鉑聯(lián)合作為一線治療與單純化療相比，能顯著改善晚期非鱗型NSCLC的PFS和ORR（29% vs 13%），成為治療無(wú)出血史的晚期非鱗型NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案之一。JMDB研究[6]亞組分析顯示，對(duì)于晚期非鱗型NSCLC患者，培美曲塞/順鉑組在總生存期（overall survival, OS）方面優(yōu)于吉西他濱/順鉑組，且毒性更低。FLEX研究[7]表明，一線標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合西妥昔單抗，可使所有組織學(xué)亞型患者的生存期顯著延長(zhǎng)。西妥昔單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱/順鉑的方案較單純化療可以顯著改善ORR（36% vs 29%），使含鉑兩藥聯(lián)合一線治療的金標(biāo)準(zhǔn)受到挑戰(zhàn)。重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱/順鉑與單純化療相比，PFS的臨床獲益率均優(yōu)于單藥化療[8]。2009年《美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）非小細(xì)胞肺癌指南》中規(guī)定，對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，ECOG為0分-1分者，可給予貝伐單抗聯(lián)合化療、培美曲塞/順鉑或西妥昔單抗/長(zhǎng)春瑞濱/順鉑治療；ECOG為2分者，可給予西妥昔單抗/長(zhǎng)春瑞濱/順鉑或單純化療；ECOG為3分-4分者，給予最佳支持治療；對(duì)有KRAS突變者應(yīng)考慮厄洛替尼以外的治療[9-11]。本例為中年女性患者，無(wú)吸煙史，于2008年確診為IV期腺癌型NSCLC，經(jīng)最佳支持治療ECOG達(dá)到2分后，一線治療采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合GC方案4周期療效達(dá)CR，后續(xù)吉非替尼維持治療，PFS達(dá)10.2個(gè)月，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合GC方案治療有效后，給予吉非替尼維持治療可以延長(zhǎng)女性非吸煙IV期肺腺癌患者的PFS。對(duì)于一線治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，如果ECOG為0分-1分者，二線治療可選擇的化療藥物有培美曲塞、多西紫杉醇；TKI有吉非替尼和厄洛替尼；增加了白蛋白結(jié)合型紫杉醇、西妥昔單抗[9-11]。Scagliotti等[12]研究結(jié)果顯示，在一線治療失敗的晚期非鱗型NSCLC的二線治療中，培美曲塞中位OS優(yōu)于多西紫杉醇，且毒性更低，認(rèn)為培美曲塞可作為標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。Reck等[13]在INTEREST研究中比較了晚期NSCLC二線治療方案，證明了吉非替尼與多西紫杉醇在ORR和OS方面無(wú)差異，吉非替尼在毒副反應(yīng)和生活質(zhì)量改善方面，均優(yōu)于多西紫杉醇，并可適用于各種類型的NSCLC。Herbst等[14]在晚期NSCLC二線治療的ZODIAC試驗(yàn)中，將凡德他尼聯(lián)合多西紫杉醇與多西紫杉醇聯(lián)合安慰劑相比，前者可以延長(zhǎng)PFS、ORR（17% vs 10%）。凡德他尼可單藥或聯(lián)合多西紫杉醇作為二線治療。盡管這些研究結(jié)果令人振奮，但作為二線治療的藥物和方案在OS方面的孰優(yōu)孰劣尚無(wú)定論。本例患者二線治療選擇了培美曲塞/順鉑治療4周期肺原發(fā)灶近期療效為CR，鞏固治療1周。PFS為6.6個(gè)月，至今已生存22個(gè)月。因此，研究認(rèn)為當(dāng)患者出現(xiàn)腫瘤相關(guān)癥狀或腫瘤進(jìn)展時(shí)啟動(dòng)二線治療是合理的決策，二線治療藥物和方案的選擇應(yīng)該根據(jù)患者的ECOG評(píng)分、組織類型、基因檢測(cè)結(jié)果和經(jīng)濟(jì)狀況等不同個(gè)體，并尊重患者的意愿，將合適的（right treatment）二線治療藥物和方案，適時(shí)（right time）適度地用于合適的患者（right patient），對(duì)療效的最大化至關(guān)重要。