腎上腺髓質素與婦產科疾病的關系探討

張春梅 鄧李蓉 陳 濤

1.湖北省宜昌市中心醫院婦產科；2.三峽大學醫學院，湖北 宜昌 443002

腎上腺髓質素（adrenomedullin，ADM）是1993年日本學者Kitaura等從人的嗜鉻細胞瘤中分離得到的血管活性多肽，在婦產科領域研究中發現ADM及其受體ADMR在正常婦女垂體后葉、卵巢、子宮中均有表達，ADM對子宮內膜的生長、子宮平滑肌的收縮、卵巢顆粒細胞分化、卵子的成熟和釋放等具有重要的調節作用，與婦科腫瘤、病理妊娠、子宮內膜異位癥、不孕癥等關系密切。本文就ADM在婦產科領域方面的研究進展作一綜述。

1 ADM的結構與系統分布

人ADM由52個氨基酸殘基組成的，分子內的二硫鍵分別連接第16位和第21位上兩個半胱氨酸，形成了一個二硫鍵組成的環狀結構。ADM的氨基酸序列與降鈣素基因相關肽（CGRP）和胰淀粉樣肽（amylin）具有輕度同源性，它們可能同屬一個肽類家族。ADM在人和嚙齒類動物體內多種組織器官都有表達，研究表明ADM在正常腎上腺髓質、心血管系統、呼吸道、腎等組織中有不同程度的表達，在生殖系統中如子宮內膜、卵巢卵泡和黃體等有ADM的表達；在胎兒附屬物中如羊膜、絨毛膜、胎盤小葉及臍動脈、臍靜脈也有ADM的表達。

2 ADM與婦產科疾病

2.1 ADM與婦科腫瘤

ADM在正常卵巢組織惡變過程中發揮了重要作用，是反映卵巢癌惡性程度和侵襲性的重要指標。李明群等研究顯示，上皮性卵巢癌組織與正常卵巢及良性卵巢腫瘤組織中的ADM表達存在顯著性差異，提示ADM可能參與上皮性卵巢癌的發生發展，并進一步研究提示ADM與卵巢腫瘤的增殖活性有關，它參與了卵巢組織的惡變過程，與卵巢腫瘤的惡化及患者不良預后明顯相關。張頤等探討ADM及ADM受體阻斷劑（ADM22-52）對人卵巢癌細胞株CAOV3蛋白激酶B（PKB）活性的影響，研究發現，隨著ADM濃度的增加，CAOV3細胞p-PKB活性隨之升高，呈劑量依賴關系；ADM受體阻斷劑ADM22-52抑制了CAOV3細胞內p-PKB的活性，也呈劑量依賴效應。提示ADM可能通過PKB信號傳導途徑而發揮其促增殖作用，而ADM22-52可有效阻滯此傳導途徑。此研究揭示了ADM及PKB在卵巢癌中的正調節作用，為通過阻斷ADM及PKB途徑治療卵巢癌提供了實驗依據，也為卵巢癌的生物學治療提供新的思路。

研究報道ADM通過單獨刺激血管生成或通過刺激血管生成及腫瘤細胞生長而表現為致瘤活性。在子宮內膜癌中，ADM的表達與病理分級及淋巴結有無轉移密切相關。袁捷等發現在宮頸癌中，FIGO分期I期、盆腔淋巴結轉移陽性的患者，ADM陽性率明顯增高（P＜0.01），組織學分級中，分化越低，ADM陽性表達也越高（P＜0.01），在采用CD34作為標記物進行微血管密度（MVD）的檢測中發現ADM的表達強弱與MVD的變化成正相關，提示ADM可能與宮頸癌的生長密切相關，可能與ADM刺激了惡性腫瘤中微血管的增生，加重了腫瘤細胞的惡性程度，促進了腫瘤細胞的大量增殖，并有利于腫瘤局部浸潤和轉移。另有研究發現，在浸潤性宮頸鱗癌癌細胞的細胞質中ADMmRNA大量表達，而在早期浸潤癌中，在癌細胞周圍的基底細胞中ADMmRNA的表達也明顯高于在癌細胞中的表達，表明ADM在癌細胞浸潤的啟動和生長中可能起一定作用。

由此可知，ADM在多種婦科腫瘤中發揮著重要作用。因而阻斷ADM作用途徑有可能成為治療腫瘤的一個新靶點。

2.2 ADM與病理妊娠

ADM不僅在妊娠生理狀態下調節基礎血管的張力，維持正常循環，而且在妊娠高血壓綜合征（妊高征）、胎兒宮內發育遲緩等有血流動力學紊亂的疾病中發揮著重要的作用。大多數研究報道，妊高征時血漿ADM水平升高。陳敏秀等[11]采用放射免疫分析法測定非孕婦女（30例）、妊娠高血壓疾病婦女（50例）、正常晚孕婦女（30例）血漿中腎上腺髓質素的含量；放射免疫分析法測定后兩組胎盤組織提取液中ADM的含量。結果顯示，正常未孕婦女血漿中有一定的ADM，但與正常晚孕者，妊娠高血壓疾病婦女相比含量甚微，證實了ADM可能作為一種代償機制參與了妊娠高血壓疾病的發生。

王長娟等研究發現，在妊娠同一階段，羊水中ADM濃度高于臍靜脈血，臍靜脈血中ADM濃度高于母血，差異有顯著性；而且母血、臍血、羊水中ADM濃度變化沒有明顯相關性。提示羊水、臍血中ADM來源于母血的可能性很小，可能來源于不同的組織。

2.3 ADM與子宮內膜異位癥

子宮內膜異位癥（Ems）是育齡婦女的常見病，多發病。近年來研究發現，在人類子宮肌層、子宮內膜中均分布有ADM及其特異性結合位點。體外、體內的人類子宮內膜上均有ADM免疫反應物質的存在，受體降鈣素受體相關受體（CRLR）和RAMR共同表達在相同的細胞上，ADMmRNA也出現在子宮各種類型的細胞上，可誘導出子宮內膜細胞cAMP的生成。李世紅、馮利霞等研究發現，ADM在Ems病人在位和異位內膜組織的表達明顯高于正常子宮內膜。這些結果均提示ADM可能是人類子宮內膜細胞的自分泌生長因子，參與了內膜血管的增生，導致Ems病人子宮內膜本身具有可種植性和播散性。

2.4 ADM與不孕癥

子宮內膜發育、孕卵著床以及子宮胎盤血液供應的建立和維持，是妊娠的開始。ADM作為一種血管生成因子和自分泌因子，通過cGMP或者cAMP途徑，在子宮內膜細胞生成、分化及凋亡過程中發揮著重要的作用。ADM/CRLR是正常子宮內膜細胞生長的調節因子，在滋養葉細胞侵蝕、著床過程中發揮重要的作用。哈春芳等[16]通過免疫組化法、實時熒光定量PCR等方法研究不孕婦女子宮內膜中ADM及其相關受體CRLR表達的變化，探討ADM與不明原因不孕的相關關系。結果發現，ADM及其受體CRLR在正常子宮內膜的生成、修復中發揮著重要作用；在原因不明的不孕組中，雖然ADM在基因水平處于高表達，但其對內膜中血管生成作用受抑制，可能導致內膜中的血管密度降低而影響窗口期孕卵的著床和發育，從而造成患者的不孕原因之一。因此，ADM/CRLR對子宮種植窗口期內膜的調控作用，將為不明原因不孕患者的診斷和臨床診療提供一定的依據。

3 展望與小結

綜上所述，ADM在婦產科領域的研究越來越受到關注，它參與多種女性生殖系統惡性腫瘤的發生、發展，可促進腫瘤的生長，因此用抗ADM抗體治療腫瘤日益成為研究熱點，對其進行深入的研究有可能為女性生殖系統惡性腫瘤的診斷和治療提供新的靶點，其中尤以阻斷ADM的旁分泌途徑而受到廣泛關注。有文獻報道[17]，婦科腫瘤患者中除了腫瘤組織可高表達ADM外，在早期的血漿中ADM也呈高水平表達，因而檢測患者血漿中的ADM水平，可能作為篩選高危患者、早期診斷提供可能；而對檢測晚期患者血清中ADM水平也為判斷復發、評估預后等提供參考。由于其與婦科腫瘤復發與預后有著明顯的相關性，因而有望將其作為婦科腫瘤復發和預后的指標。

ADM日漸成為婦產科領域中干預性治療的一個重要的生物靶點，與婦科腫瘤、病理妊娠、子宮內膜異位癥、不孕癥等關系密切，通過對ADM作用途徑的研究，可以構想出許多干預策略應用于臨床研究中，對評估預后、選擇診療方案等有一定的參考價值。

[1]李明群，劉少揚，江大瓊.ADM在上皮性卵巢癌組織中的表達及其臨床意義[J].實用癌癥雜志，2006，7（21）：373.

[2]袁捷，田雪紅，靳鈺.ADM和MVD在宮頸病變中的表達及意義[J].中國婦幼保健，2007，22（30）.

[3]王麗，張家文.子宮內膜癌保留卵巢功能的治療對患者預后的影響[J].中國醫藥導報，2007，4（35）：26－28.

[4]孫乃英，孫明強，戴淑玲，等.C-erbB-2、ER、PR在子宮內膜癌中的表達及其臨床意義.