國家基本藥物目錄納入中藥注射劑存在問題的再分析

孟 銳，葛晶晶，馬 昕（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱市 150040）

為切實減輕社會公眾的醫(yī)藥負(fù)擔(dān)，有效緩解“看病貴、看病難”問題，近些年來通過政府部門以及各界學(xué)者、專家的不懈努力，國家基本藥物制度的推行工作已初見端倪。2009年8月18日，衛(wèi)生部等9部門根據(jù)《國家基本藥物目錄管理辦法（暫行）》公布了《國家基本藥物目錄·基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用部分》（2009版）。本版目錄共收錄化學(xué)藥品、生物制品與中成藥分別為205種和102種，其中中藥注射劑8種，其具體品種為：柴胡注射劑、參麥注射劑、生脈飲注射劑、血栓通注射劑、血塞通注射劑、丹參注射劑、脈絡(luò)寧注射劑、清開靈注射劑，占全部目錄品種的2.6%。

1 中藥注射劑概念分歧分析

2010年版《中華人民共和國藥典》（一部）對中藥注射劑的描述如下，“注射劑系指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。”目前臨床應(yīng)用的中藥注射劑通常就是認(rèn)為將單味中藥或一些經(jīng)典方劑經(jīng)提取制備而成的注射劑。這些已制備成的中藥注射劑是否還具備中醫(yī)藥理論指導(dǎo)原則下的中藥及原成方的特點，筆者分析如下。

首先，我國傳統(tǒng)中藥制劑為口服給藥，現(xiàn)將其改變劑型轉(zhuǎn)為直接肌肉注射或靜脈給藥的注射用劑型，其有效藥物成分、理化性質(zhì)和藥理藥效也可能隨之改變。在中藥所含成分、藥性、毒理作用等不甚明了的情況下，輕易改變劑型，特別是在缺乏科學(xué)依據(jù)和有效的內(nèi)在質(zhì)控的情況下制成的注射劑，發(fā)生不良事件也是難以避免的。

再則，從給藥途徑來看，注射劑是針對急性、較重的疾病，而傳統(tǒng)中藥則重在功能調(diào)理。那么中藥注射劑到底是應(yīng)用于急癥還是調(diào)理，有待于藥學(xué)工作者進(jìn)一步研究。

其三，介于中藥注射劑在劑型和給藥途徑上的改變，中藥注射劑繼續(xù)應(yīng)用中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)原則亦有牽強(qiáng)附會之感，實際應(yīng)用時也無充分的理論支持。

目前的中藥注射劑既無法完全符合中藥的應(yīng)用原則，也不能全部劃為現(xiàn)代注射劑藥物，僅僅是一種尚未成熟的過渡時期的藥物劑型。而將這種在中醫(yī)藥理論牽強(qiáng)附會的指導(dǎo)下、且尚未成熟的中藥注射劑納入國家基本藥物目錄，并大規(guī)模的用于基層日常的治療之中，其風(fēng)險是可想而知的。

2 公眾對于中藥注射劑的認(rèn)知誤區(qū)分析

實事求是地講，中藥注射劑從它誕生那天起，其不良反應(yīng)與不良事件就一直伴隨發(fā)展。但基于我國特殊歷史文化因素的影響，加之以往一直以來的片面宣傳，社會公眾對于中藥無毒、副作用的錯誤思想根深蒂固且又深信不疑；同時當(dāng)中藥注射劑以突破中藥傳統(tǒng)劑型的身份亮相時，公眾對其亦是信任有加，認(rèn)為其同樣完全安全有效。然而，隨著我國藥品不良反應(yīng)報告制度逐步建立，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)制日趨完善，媒體的曝光度增大，這才使由來已久的中藥注射液不良事件漸漸浮出水面，并大有突如其來之勢。從本世紀(jì)初我國藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的第1期《藥品不良反應(yīng)信息通報》至今，中藥注射劑嚴(yán)重不良事件發(fā)生一直存在且在增加，見表1。

另外，2007、2008年《藥品不良反應(yīng)信息通報》沒有關(guān)于中藥注射劑的通報，2009年該通報已不再對不良反應(yīng)病例及死亡情況公布人數(shù)。

中藥注射劑不良事件會引起患者機(jī)體產(chǎn)生不同程度的損傷，如變態(tài)反應(yīng)、皮膚及附件損害、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)、心血管系統(tǒng)反應(yīng)和消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷。《藥品不良反應(yīng)信息通報》關(guān)于中藥注射劑不良事件嚴(yán)重癥狀見表2。而這些不良事件反應(yīng)的恰恰是中藥注射劑普遍存在的問題，是作為注射劑劑型的中藥本身存在的缺陷問題，而不單單是個別中藥注射劑品種的問題。

表1 中藥注射劑嚴(yán)重不良事件統(tǒng)計Tab 1 “Adverse Drug Reaction Information Bulletin”on TCM injection serious adverse event statistics

表2 《藥品不良反應(yīng)信息通報》關(guān)于中藥注射劑不良事件嚴(yán)重癥狀Tab 2 “Adverse Drug Reaction Information Bulletin”on TCM injection severe symptoms of adverse events

圖1 中藥注射劑過敏性休克約占嚴(yán)重病例報告總數(shù)比例Fig 1 TCM injections in severe cases anaphylactic shock report about the proportion of total

3 中藥注射劑不良事件原因分析

由于21世紀(jì)初，我國藥品監(jiān)督管理部門才開始注重并著手完善藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)和藥品安全性評價系統(tǒng)，且國家藥品不良反應(yīng)信息通報制度和各省市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)在全國范圍內(nèi)陸續(xù)建立，因此中藥注射劑不良事件的報告近年來才呈上升趨勢，同時也為生產(chǎn)者、使用者、研究者敲響了警鐘。中國科學(xué)院院士陳可冀根據(jù)近3年全國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測報告分析，中藥注射劑不良事件約占中藥不良事件的3/4。從2001年11月至今，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共發(fā)布24期《藥品不良反應(yīng)信息通報》，有14種中成藥因發(fā)生不良事件被通報，其中中藥注射劑就有9種。筆者認(rèn)為導(dǎo)致中藥注射劑不良事件如此頻發(fā)、又難以避免的原因主要是以下幾方面因素。

3.1 中藥材本質(zhì)決定其化學(xué)成分復(fù)雜且過敏原難以確認(rèn)

中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生較為常見的就是過敏性反應(yīng)，《藥品不良反應(yīng)信息通報》關(guān)于中藥注射劑不良事件嚴(yán)重癥狀，且較為嚴(yán)重的癥狀當(dāng)屬過敏性休克，詳見表2。從第1期《藥品不良反應(yīng)信息通報》至今，關(guān)于中藥注射劑過敏性休克約占嚴(yán)重病例報告總數(shù)比例見圖1。

有資料顯示，中藥注射劑常常出現(xiàn)不良反應(yīng)的原因主要是中藥注射劑的化學(xué)成分極其復(fù)雜。中藥注射劑中只有30%左右的成分是經(jīng)過確認(rèn)和核實的有效成分，而另外70%的成分只有少數(shù)單味藥中藥注射劑對其成分可以闡明，而其它復(fù)方中藥注射劑對這70%的成分均未知。而在這70%的未知成分中，雜質(zhì)、糅質(zhì)、致敏原、溶血性成分的存在已是不爭的事實，且所有成分難以逐一分離辨認(rèn)，致敏物質(zhì)的復(fù)雜性為引起過敏性反應(yīng)提供了可能。

但是，有一部分中藥注射劑其自身特點決定了即使將其化學(xué)成分都分析出來也無法避免其不良事件的發(fā)生，如葛根素注射劑，其主要有效成分為黃酮苷，同時又是溶血的致病元兇，應(yīng)用其治療病癥就無法避免不良事件的發(fā)生，這本身就是個矛盾的統(tǒng)一體。在此情況下，僅依靠對于原藥材、原料藥的化學(xué)研究和文獻(xiàn)依據(jù)進(jìn)行論證，是遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法解決這些問題的。

3.2 輔料的使用增加了中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的可能性

中藥注射劑因其化學(xué)成分復(fù)雜，各成分溶解度差異較大，因此加入附加劑已是藥劑學(xué)通常解決的有效途徑。附加劑大致有以下幾種，如增溶劑、抑菌劑、止痛劑等。在2005年版和2010年版《中華人民共和國藥典》中，增溶劑全部為吐溫-80，止痛劑均為苯甲醇。吐溫-80作為一種相對安全的非離子型表面活性劑，同時也存在著一定的溶血和過敏的潛在危險。由于為解決工藝制備的缺陷，增溶劑的添加不可避免的增加了中藥注射劑的潛在風(fēng)險。同時，止痛劑苯甲醇進(jìn)入體內(nèi)也存在著不易吸收，長時間注射會造成局部硬結(jié)，甚至出現(xiàn)深部肌肉壞死的弊端[1]。而西藥注射劑相比之下對輔料的依賴就小得多。既無法避免使用附加劑，又無法減少頻繁使用附加劑所導(dǎo)致的致敏因子生成致敏原物質(zhì)而進(jìn)一步誘發(fā)的不良反應(yīng)，輔料在中藥注射劑中的應(yīng)用，可謂是進(jìn)退維谷。

4 中藥注射劑納入《國家基本藥物目錄·基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用部分》（2009版）的弊端分析

納入《國家基本藥物目錄·基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用部分》（2009版）的8種中藥注射劑從1981年～2002年早期不良事件病例匯總[2]見圖2。

圖2 中藥注射劑不良事件病例匯總Fig 2 Case of TCM injections summary of adverse events

由圖2可以看出這8種中藥注射劑不良事件發(fā)生頻率很高。國家基本藥物目錄是基于“臨床必需、安全有效、價格合理、使用方便、中西藥并重”等遴選原則，并以國家信譽(yù)為基礎(chǔ)，為社會公眾舉薦藥物。也就是政府部門有義務(wù)確保該目錄上的每一種藥，首先必須保證其自身安全，才能在社會公眾獲得藥品后，產(chǎn)生好的療效；而只有當(dāng)社會公眾感受到基本藥物制度的優(yōu)越性，才會對醫(yī)療衛(wèi)生體制改革更有信心，而進(jìn)一步落實國家基本藥物制度才更有進(jìn)步意義。而中藥注射劑此安全性隱患恰恰與國家基本藥物的遴選目的與遴選原則相悖。如果中藥注射劑不良事件繼續(xù)發(fā)展，勢必會影響國家基本藥物目錄在公眾心中的地位，并且動搖國家基本藥物制度落實的實效性。遂現(xiàn)階段將中藥注射劑納入國家基本藥物目錄，并大規(guī)模的在基層進(jìn)行使用時機(jī)尚不成熟。

2009年7月16日，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制要點》和《中藥注射劑安全性再評價基本技術(shù)要求》等技術(shù)要求，加強(qiáng)了對中藥注射劑的進(jìn)一步整頓。筆者建議目前的首要任務(wù)就是加強(qiáng)中藥注射劑的基礎(chǔ)研究，同時進(jìn)一步加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)、上市后再評價、臨床規(guī)范使用等各個環(huán)節(jié)，待中藥注射劑的一切研究基本達(dá)到安全可控標(biāo)準(zhǔn)后，才可大規(guī)模投放使用。而在此期間，除非具有絕對優(yōu)勢和不可替代性的中藥注射劑才可以考慮納入國家基本藥物目錄。

5 總結(jié)

以《赫爾辛基宣言》第5條“在進(jìn)行人體醫(yī)學(xué)研究時，人的利益應(yīng)置于科學(xué)及社會意義利益之上”為指導(dǎo)，筆者一直認(rèn)為維護(hù)人體用藥安全的目的應(yīng)該高于中藥現(xiàn)代化研究的發(fā)展目標(biāo)。與此同時，中藥注射劑不良事件問題對于整個中醫(yī)藥界來說，既是挑戰(zhàn)亦是機(jī)遇。全部醫(yī)藥工作者應(yīng)清醒的認(rèn)識到中藥注射劑化學(xué)成分復(fù)雜、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控性差，亟待進(jìn)一步研究；且由于其安全性無法保證，進(jìn)行再評價、研究、整頓與淘汰工作就顯得尤為重要。實行基本藥物制度的目的之一在于提高社會公眾對基本藥物的可獲得性及促進(jìn)合理用藥，按照《國家基本藥物目錄管理辦法（暫行）》規(guī)定，此次納入《國家基本藥物目錄·基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用部分》（2009版）的藥物已全部納入“醫(yī)保”目錄，報銷比例明顯高于非基本藥物。同時國家衛(wèi)生部也表示，基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)將從9月21日起開始逐步實施該目錄。這一系列舉措是多年來實行基本藥物制度力度最大的一次，為保障社會公眾獲得安全有效的基本藥物，首先就應(yīng)盡一切可能嚴(yán)格規(guī)避對基本藥物制度帶來不利影響的因素。因此，加快研究以消除中藥注射劑不良反應(yīng)與不良事件的影響，對于推行基本藥物制度有重要意義。

[1]于水清.中藥注射劑的不良反應(yīng)原因分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3（13）：189.

[2]王 奇，賴世隆，溫澤淮，等.2002年版《國家基本藥物目錄》中藥注射劑類藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)調(diào)查分析[J].中國藥物警戒，2007，4（3）：137.