美托洛爾與曲美他嗪對冠心病舒張功能不全患者的干預研究Δ

田 志，梅 霞，王 驕，謝 英（重慶市中山醫院，重慶市 400013）

在冠心病早期，多數患者僅表現為心室舒張功能的減退。目前，對心室舒張功能減退尚缺乏有效的治療。同時，越來越多的證據表明炎癥在動脈粥樣硬化發生、發展過程中扮演重要角色，炎癥過程激活帶來炎癥細胞的聚集、血清炎癥因子水平的升高，并促進穩定斑塊向不穩定斑塊轉化進而引起斑塊破裂。

本研究擬選擇冠心病心絞痛合并左心室舒張功能不全的患者，觀察曲美他嗪和美托洛爾以及聯合治療后對患者癥狀和心室舒張功能的改善以及對冠心病患者血清炎癥因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2008年1月～2009年10月在我院住院的冠心病患者137例，符合勞累性心絞痛合并左心室舒張功能不全，平均年齡（71.64±7.43）歲，其中男性63例，女性74例，隨機分為曲美他嗪組（46例）、美托洛爾組（46例）和聯合治療組（曲美他嗪聯合美托洛爾）（45例），在冠心病二級預防（危險因素、抗血小板）的基礎上，加用2種藥物。治療前各項指標組間比較均無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標準

冠心病勞累性心絞痛患者入選標準：（1）伴有動脈粥樣硬化的危險因素；（2）有勞累性心絞痛臨床癥狀；（3）靜息或動態心電圖有原發性ST-T改變并排除其他情況（如器質性心臟病、心肌炎、電解質紊亂等）引起的心電圖改變；（4）冠脈造影顯示血管狹窄超過50%；（5）心肌核素顯像有心肌缺血改變。

患者的心絞痛癥狀分級：Ⅰ級，費力、快速、長時間用力引起的心絞痛；Ⅱ級，日常活動稍受限制，以一般速度平地行走200～400 m以上距離或上一層樓以上時引起的心絞痛；Ⅲ級，日常活動明顯受限，以一般速度平地行走200～400 m距離或上一層樓即引起的心絞痛；Ⅳ級，輕微活動即有心絞痛發作?；颊咧委熀笮慕g痛分級改善一級及以上為有效，否則判定為無效。

患者左心室舒張功能不全入選標準：（1）左心室射血分數（LVEF）＞50%；（2）二尖瓣E峰與A峰流速比值（E/A）≥2或E/A＜1。排除標準：（1）瓣膜性心臟病、肺源性心臟病和先天性心臟?。唬?）心房顫動；（3）肝功能異常；（4）腎功能衰竭；（5）慢性支氣管炎、支氣管哮喘等肺部疾??；（6）電解質紊亂、糖尿病、貧血。

1.3 檢測指標及治療方法

采用酶聯免疫吸附法檢測血清中C-反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腦鈉肽（BNP）。

入選患者進行心絞痛分級，檢測左心室舒張功能以及血清中CRP、IL-6、TNF-α、BNP水平。在常規冠心病二級預防的基礎上根據分組加用曲美他嗪（法國施維雅藥廠）和/或美托洛爾（阿斯利康制藥公司）。12個月后，再次評價心絞痛分級，檢測左心室舒張功能以及CRP、IL-6、TNF-α、BNP水平。

1.4 儀器

使用美國HP SONOS 5500型超聲顯像系統，測定射血分數（EF）以及二尖瓣口血流速度二尖瓣舒張早期流速（VE）與二尖瓣舒張晚期流速（VA），并計算E/A比值。取早晨空腹血，按照試劑盒（美國Biosource公司）說明書操作，采用酶聯免疫吸附法測定血清CRP、IL-6、TNF-α、BNP。

1.5 統計學方法

計量資料用±s表示，多組間資料的比較用方差分析，治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料的比較采用列聯表χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組治療后心絞痛癥狀的比較

3組患者治療后心絞痛緩解的有效率比較（χ2＝3.745，P＝0.108），差異無統計學意義，但聯合治療組有效率較高，詳見表1。

表1 3組心絞痛癥狀比較（n）Tab 1 Comparison of angina pectoris among 3 groups（n）

2.2 3組治療前后左心室舒張功能及BNP的比較

3組患者治療后與治療前比較，E/A增加，均有顯著性差異（P＜0.01）；但治療后3組間比較無顯著性差異（P＝0.113）。3組患者治療后與治療前比較，BNP減少，均有顯著性差異（P＜0.01）；但是治療后3組間比較無顯著性差異（P＝0.181），見表2。

表2 3組治療前后左心室舒張功能及BNP比較（±s）Tab 2 Comparison of left vertricular diastolic function and BNP（±s）

表2 3組治療前后左心室舒張功能及BNP比較（±s）Tab 2 Comparison of left vertricular diastolic function and BNP（±s）

指標 曲美他嗪組 美托洛爾組 聯合治療組治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后E/A0.66±0.110.85±0.100.63±0.130.77±0.120.64±0.110.89±0.21 BNP/pg·mL－1296.46±15.20230.12±18.50291.43±17.54264.26±19.54302.15±21.20277.32±19.10

2.3 3組治療前后炎癥因子的比較

3組患者血清炎癥因子治療后與治療前比較均無顯著性差異（P＞0.05），詳見表3。

表3 3組治療前后炎癥因子比較（±s）Tab 3Comparison of serum inflammatory factors before and after treatmen（t±s）

表3 3組治療前后炎癥因子比較（±s）Tab 3Comparison of serum inflammatory factors before and after treatmen（t±s）

指標 曲美他嗪組 美托洛爾組 聯合治療組治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后CRP/mg·L－12.76±1.173.25±1.522.92±1.503.14±1.262.64±1.213.11±1.16 TNF-α/pg·mL－17.11±5.617.31±5.246.89±5.126.98±4.965.78±4.355.89±4.84 IL-6/pg·mL－127.56±14.4528.15±11.3225.40±14.4532.10±12.6730.32±14.3029.11±11.56

3 討論

3.1 藥物作用

曲美他嗪作為影響心肌細胞代謝的藥物，通過抑制線粒體內長鏈3-酮酸輔酶A硫解酶（3-KAT），使細胞能量代謝從脂肪酸氧化轉移到葡萄糖氧化，利用有限的氧可以產生更多的三磷酸腺苷并增加磷脂合成，從而改善心肌功能[1]。臨床研究中，曲美他嗪能顯著減少冠心病患者勞力性心絞痛發作次數，增加患者的運動耐量；提高患者E/A值，改善心室舒張功能[2]。

美托洛爾作為第2代β1-受體阻滯藥，阻斷心肌細胞的β1-受體，阻斷交感神經過度激活，降低兒茶酚胺濃度，直接或間接抑制腎素-血管緊張素系統的激活，其效應有：（1）降低周圍循環阻力，減輕心臟后負荷，改善心臟收縮功能；（2）減慢心率，降低室壁張力，降低耗氧量，改善舒張功能；（3）長期用藥可以改善心肌生物學特性[3]。美托洛爾在臨床研究中可以顯著降低收縮性心力衰竭患者的病死率，改善預后。

3.2 心絞痛癥狀的改善

入選患者均有不同程度的勞累性心絞痛癥狀，給予藥物治療后，心絞痛癥狀改善的有效率較好，聯合治療組的有效率達93.33%，雖然統計學上無顯著意義，但仍然可以提示聯合曲美他嗪和美托洛爾治療冠心病勞累性心絞痛較單獨用藥效果可能更好。

3.3 左心室舒張功能

將曲美他嗪長期用于冠心病左心室舒張功能不全的患者，可以顯著提高患者E/A值，改善左心室舒張功能[4]。本研究中，3組患者治療后心臟超聲E/A比值均較治療前提高，差異有顯著性，而聯合曲美他嗪和美托洛爾治療的患者左室舒張功能改善有更好的趨勢，值得進一步觀察總結。

BNP作為對心力衰竭敏感的內分泌因子，在心室壓力負荷或容量負荷增高時由心室肌細胞分泌增多，具有擴張血管、利鈉、利尿等作用[5]，在冠心病患者左心室舒張功能不全時BNP水平升高[6]。本研究中，3組患者治療后BNP水平較治療前降低，有顯著性差異。說明2種藥物通過改善冠心病患者的左室舒張功能，降低了心室舒張壓，從而降低血漿BNP水平。

3.4 血漿炎癥因子

越來越多的證據表明，炎癥反應與冠心病密切相關，在炎癥因子和心血管危險因子的作用下，脈管系統易形成粥樣斑塊，炎癥介質是冠心病發生、發展的始動因素。炎癥介質有可能成為冠心病患者發生心血管事件危險性的有效預測指標[7，8]。而且炎癥因子水平還與患者的心功能有關[9]。細胞因子是參與充血性心力衰竭病理生理變化的重要因子，通過介導左心室重構、降低心肌收縮力等作用引發和加重心衰，而參與心衰的細胞因子可以歸結為炎癥介導細胞因子（如TNF-α、IL-6等）和抗炎癥細胞因子，在心力衰竭時，炎癥細胞因子活性升高。本研究未發現3組患者治療后炎癥因子水平有降低趨勢，可能與入選的患者沒有包括收縮功能不全，而只是舒張功能減退有關；也可能說明曲美他嗪與美托洛爾2種藥物在作用機制上并未干預到冠心病炎癥介導的發生、發展環節，它們在炎癥環節的作用值得進一步觀察。

綜上所述，曲美他嗪和美托洛爾長期治療后都能有效改善冠心病患者勞累性心絞痛癥狀以及左室舒張功能，而2種藥物聯用對心絞痛癥狀和左室舒張功能有更好的改善作用。

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