關附胺醇在大鼠體內的藥代動力學

李曉天，杜 斌，王素軍，王廣基

(1.中國藥科大學藥物代謝動力學重點實驗室，江蘇 南京 210009;2.鄭州大學藥學院，河南 鄭州 450001;3.廣東藥學院，廣東 廣州 510000)

關附甲素(guanfu base A，GFA)為抗心律失常一類新藥［1-3］，目前正在進行Ⅳ期臨床研究。GFA在大鼠及人體內可代謝產生關附胺醇(guanfu alcohol-amine，AA)［4-5］，為了進一步了解關附甲素的體內代謝規律，有必要對其代謝產物AA的體內代謝過程作進一步的研究，由于iv給藥AA后大鼠體內的藥動學已有文獻報道［6］，因此，本文采用文獻報道［6］的方法，研究大鼠口服關附胺醇后的藥代動力學，以了解該藥不同途徑給藥后的藥動學特點。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑 LC-MS2010型液相-質譜聯用系統 包括雙高壓泵，在線真空脫氣機，自動進樣器，柱溫箱，LCMS solution version 2.04 Sul-H3工作站;AA由中國藥科大學植化教研室提供;鹽酸菲洛普(內標，DDPH)由中國藥科大學藥化教研室提供;乙腈為色譜純，美國 Fisher公司產品;其余試劑均為分析純。

1.2 色譜條件及質譜檢測條件 與文獻報道的方法［6］相同。

1.3 血漿樣品處理方法 與文獻報道的方法［6］相同。

1.4 實驗方案 Sprague-Dawley(SD)大鼠6只，體質量(200±20)g，♀♂各半，實驗前12 h禁食不禁水。分別口服關附胺醇 20 mg·kg-1，于給藥前 0 min 及給藥后 5、15、30、45、60、90、120、240、360 min，采血約 0.25 ml，按“血漿樣品處理方法”項下提取測定。

2 結果

2.1 色譜行為 采用選擇性離子檢測方式，AA和DDPH的保留時間分別為2.24 min和4.46 min，方法的專屬性強，靈敏度高，血漿中雜質不干擾樣品的測定。

2.2 關附胺醇在大鼠血漿中的標準曲線 取大鼠空白血漿0.1 ml，精密加入不同量的關附胺醇標準溶液，制成含關附胺醇濃度分別為 0.05、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、20.0 mg·L-1的系列溶液，按文獻報道中“血漿樣品處理方法”項下操作，分別記錄峰面積，以關附胺醇峰面積(AS)對內標的峰面積(AIS)比值為縱坐標(f)，以關附胺醇血漿濃度為橫坐標(C)進行線性回歸，得標準曲線方程為:f=1.8246C-0.2293(r=0.9989)。

2.3 方法回收率 配制含關附胺醇濃度為0.05、1.0、20.0 mg·L-1的血漿樣品，加人內標，按“血漿樣品處理方法”項下操作。另配制0.05、1.0、20.0 mg·L-1濃度的純品水溶液，加入內標，同法操作，計算絕對回收率，結果表明低、中、高3種濃度的絕對回收率(n=5)分別為(82.4±8.5)%，(89.7±4.9)%和(88.4±6.1)%。

2.4 日內及日間RSD 配制含關附胺醇濃度為0.05、1.0、20.0 mg·L-1的血漿樣品，按“血漿樣品處理方法”項下操作，測定日內的 RSD分別為9.3%，7.1%，4.4%。連續5 d的RSD分別為14.7%，10.9%，6.5%。符合生物樣品測定要求。

2.5 大鼠口服給藥后藥代動力學 6只大鼠單劑量口服關附胺醇20 mg·kg-1后，測定不同時間的血藥濃度，將數據用3P87藥代動力學程序處理，求算出各主要藥動學參數見Tab 1。

Tab 1 Main pharmacokinetical parameters of AA after oral administration of 20 mg·kg-1in rats(±s，n=6)

Tab 1 Main pharmacokinetical parameters of AA after oral administration of 20 mg·kg-1in rats(±s，n=6)

Parameter ±s Cmax 5.11±1.79 Tmax 0.60±0.26 Vc/L·kg-1 1.24±0.18 T 12/h 2.07±0.46 AUC/mg·h·L-1 4.85 ±1.63 CLs/L·kg-1·h-1 3.94 ±1.19 MRT/h 1.92±0.24

3 討論

大鼠口服關附胺醇20 mg·kg-1后血藥濃度-時間曲線下的面積(AUC)與iv關附胺醇20 mg·kg-1后AUC［6］之比為86.8%，即該藥物的生物利用度為86.8%，說明該藥物口服后的生物利用度較高;關附甲素的另一個活性代謝物關附壬素口服后的生物利用度為71.3%［7］，大鼠口服關附胺醇后的生物利用度比大鼠口服關附壬素后的生物利用度高約15.5%，由此提示，關附胺醇在大鼠體內較少被代謝，可能與關附胺醇化學結構中沒有乙酰基，而關附壬素相化學結構中有一個乙酰基有一定的關系，藥物結構中的乙酰基容易被血漿或其他組織中的酶水解，具體原因正在進行進一步的研究。

大鼠口服關附胺醇后的主要藥物動力學參數與iv關附胺醇后的主要藥物動力學參數［6］相似，大鼠口服后消除半衰期約2 h，表明口服給藥后藥物在大鼠體內消除較快，口服給藥后達峰時間約0.6 h，說明該藥口服后吸收較迅速，與關附壬素吸收達峰時間0.5 h［7］相比吸收稍慢，可能與該藥的脂溶性比關附壬素小有關，因為該藥在結構上比關附壬素少一個乙酰基，因此水溶性增加，脂溶性減少，導致吸收減慢。

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