90例藥物性肝病的臨床特征分析

盧璐 石虹 張順財

(復旦大學附屬中山醫院消化內科,上海 200032)

藥物性肝病(drug-induced liver disease,DILD)是指藥物本身或其代謝產物通過直接毒性作用或免疫機制引起的肝臟損害。它既可以發生于無肝病史的健康者,也可發生于原有嚴重肝病的患者。目前,藥物性肝病涉及約1000種藥物,占臨床肝炎患者的10%,在50歲以上患者中的比例超過40%,美國15%～25%的暴發性肝衰竭由藥物不良反應引起,其病死率可高達50%[1]。因此,藥物性肝病越來越引起醫務工作者的重視。本文對2006年1月-2009年6月,在復旦大學附屬中山醫院診斷為藥物性肝病住院病例的臨床資料進行回顧分析,探討其病因、臨床特點、病理表現、診斷及預后等。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2006年1月-2009年6月在復旦大學附屬中山醫院按國內現行通用診斷標準診斷為藥物性肝病的住院患者共90例,其中男性35例(38.9%),女性 55例(61.1%);年齡13～81歲,平均年齡51.1±15.8歲。

DILD國內現行通用診斷標準[2]:①用藥后1～4周內(或更長時間)出現肝內淤膽或肝細胞損害的臨床表現;②初發癥狀主要為發熱、皮疹、瘙癢等肝外表現;③發病初期,外周血嗜酸性粒細胞增高(＞6%)或白細胞增多;④淋巴母細胞轉化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性;⑤各型病毒性肝炎的血清學標志均陰性,并排除其他引起肝功能異常的因素;⑥偶然再次給藥又發生肝損害;⑦有肝內膽汁淤積或肝實質細胞損害的實驗室和病理征象。凡具備上述第1項,加上2～7項中的任何2項,即可診斷為藥物性肝病。本研究中90例病例均符合上述診斷標準。

1.2 研究方法 采用回顧性研究方法,記錄患者性別 、年齡 、用藥史 、既往史 、癥狀 、體征 、基礎疾病 、血常規、肝功能、肝炎病毒標志物、自身抗體、B超、肝臟病理、治療及轉歸。

臨床分型參照醫學科學國際組織委員會(CIOMS)推薦的藥物性肝損害分型標準[3]。肝臟檢查異常定義為丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)或總膽紅素(TB)升高介于正常上限(ULN)的1～2倍。肝損傷定義為 ALT或結合膽紅素(CB)＞2ULN,或AST、ALP、TB均升高,且其中至少1項＞2ULN。肝損傷分為3型:肝細胞損傷型:僅ALT＞2×ULN或R(ALT/ALP)≥5;膽汁淤積型:僅 ALP＞2×ULN或R≤2;混合型定義為ALT＞2×ULN,且ALP升高,且2＜R＜5。

根據Maria診斷量表[4]進行重新評價。

1.3 療效評定標準[5]

①治愈:臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善,膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰轉移酶、堿性磷酸酶等肝功能指標降至正常范圍;②好轉:臨床癥狀好轉,肝功能指標較治療前下降50%以上;③未愈:癥狀體征無改善,肝功能指標改善不明顯或病情加重;④死亡。

2 結 果

2.1 引起藥物性肝病的藥物及構成比 本組病例中引起藥物性肝病的藥物及構成比見表1。引起DILD可疑的中藥及中成藥包括:雷公藤、荊芥、何首烏、土三七、蜈蚣、艾葉、川楝子、壯骨關節丸、痔血膠囊、金烏骨通膠囊等;抗微生物藥物包括:抗結核藥物、左氧氟沙星、克林霉素、灰黃霉素、甲硝唑、復方磺胺甲惡唑、頭孢西丁、阿昔洛韋、利巴韋林、伊曲康唑(其中抗結核藥物引起DILD 4例);非甾體類消炎藥包括:安乃近、對乙酰氨基酚、雙分偽麻片和(或)美撲偽麻片、復方氨酚烷胺;治內分泌疾病藥物包括他巴唑、丙基硫氧嘧啶、優甲樂、二甲雙胍;HMG-CoA還原酶抑制劑包括:阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀;其他藥物包括:氯仿、甲醛、別嘌呤醇、富露施、干擾素。7例引起DILD的具體藥物不詳。

表1 90例藥物性肝病患者致藥物性肝病的藥物構成

2.2 出現藥物性肝病的時間 本組患者在用藥后4周內發病者占55.5%,4周以后發病者占26.6%,17.8%的患者用藥至發病間隔時間不詳。90例患者用藥至出現DILD的時間為1d～4年,用藥至出現DILD的時間在3個月以內者占75.8%。

90例患者中,停用藥物后出現藥物性肝病者共13例,停藥后間隔時間＜7 d 5例(38.5%),8～15 d 3例(23.1%),16～30 d 2例(15.4%),＞30 d 2例(15.4%),間隔時間不詳1例。

2.3 藥物性肝病的臨床表現 本組藥物性肝病患者的臨床表現主要為黃疸46例(51.1%)、納差41例(45.6%)、乏力40例(44.4%)、中上腹不適31例(34.4%)、發熱 25例(27.8%)、惡心 23例(25.6%)、嘔吐 15例(16.7%)、皮膚瘙癢 13例(14.4%)、皮疹9例(10.0%),10例患者(11.1%)無任何自覺癥狀。

2.4 實驗室檢查 90例患者的肝功能檢查:85例(94.5%)谷丙轉氨酶升高,最高達3027 U?L-1;81例(90.0%)谷草轉氨酶升高,最高達2429 U?L-1;79例(87.8%)堿性磷酸酶升高,最高達899 U?L-1;81例(90.0%)總膽紅素升高,最高達 632μmol?L-1;81例(90.0%)直接膽紅素升高,最高達451μmol?L-1。90例藥物性肝病患者中,共有 12例(13.3%)嗜酸性粒細胞＞6%。

2.5 藥物性肝病臨床分型 90例藥物性肝病患者,肝臟檢查異常 6例,占 6.7%;肝損傷84例,其中肝細胞損傷型34例(占37.8%),膽汁淤積型33例(占36.7%),混合型17例(占18.9%)。

2.6 病理表現 14例患者住院期間接受了肝活組織病理組織學檢查。其中 3例為中藥引起的DILD。1例患者服用的中藥為:金毛狗脊、烏梢蛇、葛根、淫羊藿、土牛膝、土黨參、姜黃、威靈仙、補骨脂、山海棠、獨一味。其肝臟病理表現:門管區輕微水腫,少許淋巴細胞浸潤,肝小葉內肝細胞點灶狀壞死伴毛細膽管淤膽,膽栓形成,伴個別肝細胞微泡性脂肪變,未見明顯嗜酸性粒細胞浸潤,小葉中央靜脈周圍纖維化。另2例所服中藥的具體成分不詳。1例病理表現為:肝小葉中散在肝細胞水樣變性,肝細胞及毛細膽管膽栓形成,部分肝細胞嗜酸性變,散在單個肝細胞壞死及中性粒細胞浸潤,未見肝細胞脂肪變性,匯管區炎癥細胞較明顯,主要為中性粒細胞及淋巴細胞,小膽管輕度增生,上皮腫脹,可見炎癥細胞浸潤破壞膽管,膽管內未見膽汁淤積。另1例可見到肝細胞多個點狀壞死及菊形團樣結構。匯管區見中度炎癥伴界面性肝炎,酶標示膽管數量未減少,網染示門管區纖維組織輕度增生。

本組病例中其他藥物引起的DILD患者的肝組織病理表現如下。復方磺胺甲惡唑聯合克林霉素:肝小葉內肝細胞較多點灶狀壞死及膽汁淤積,肝竇內亦可見淋巴細胞及中性粒細胞浸潤,Kupffer細胞增生。匯管區水腫,較多中性粒細胞及嗜酸粒細胞浸潤。左氧氟沙星聯合頭孢吡肟:部分肝細胞脂肪變以小泡性為主,伴個別點狀壞死,壞死灶內可見嗜伊紅白細胞浸潤,門管區無炎癥反應。富露施:肝細胞脂肪變性,散在少數單個肝壞死,肝細胞濁腫,散在少數中粒細胞浸潤,未見到膽栓形成。卡馬西平:肝細胞濁腫,灶性區氣球樣變,肝細胞明顯淤膽,毛細膽管內膽栓不明顯,散在點狀及單個肝細胞壞死,未見肝細胞嗜酸性變、嗜酸性小體及毛玻璃樣肝細胞。肝細胞脂肪變性不明顯,匯管區纖維組織及膽小管不增生,淋巴細胞浸潤不明顯。非甾體類消炎藥:小葉內散在點狀壞死,門管區中度炎癥,肝界板破壞形成碎屑樣壞死,網染和Masson顯示門管區星芒狀纖維化。氯仿:肝細胞彌漫性水樣變性。甲醛:肝細胞散在脂肪變性,伴泡沫狀肝細胞形成,部分肝細胞質內膽汁淤積,個別毛細膽管擴張伴膽栓形成,肝索內偶見凋亡小體形成,門管區少許炎癥細胞浸潤。

2.7 過敏史及合并其他肝病 19例患者既往有藥物、食物過敏史或過敏性疾病史。對患者基礎疾病的調查及相關實驗室檢查發現:18例患者合并其他肝病,其中合并乙肝5例,血吸蟲肝病1例,脂肪肝13例,肝血管瘤1例,肝硬化 3例。

2.8 根據Maria標準的再評價 對所有90例患者按照Maria評分再評價,結果確定為藥物性肝病者0例,可能性大者 4例(4.4%),有可能者 19例(21.1%),可能性小者54例(60%),可除外藥物性肝病者13例(14.4%)。

2.9 治療及預后 患者住院后,停用有關或可疑藥物,并給予保肝藥物治療,平均住院時間為20.7±13.1d,治愈9 例(10.0%),好轉 77例(85.6%),未愈4例(4.4%),死亡 0例(0.0%)。

3 討 論

肝臟是藥物代謝的重要器官。藥物通過肝細胞光面內質網上微粒體內的藥物代謝酶以及胞質中還原型輔酶II(NAPDH)作用,形成相應的中間代謝產物,再與葡糖糖醛酸或其他氨基酸結合形成最終代謝產物,而排出體外。肝臟也是藥物損傷的主要靶器官。藥物性肝病可分為可預測性和不可預測性兩種,前者主要是藥物的直接毒性作用所致。后者可以分為代謝異常和過敏反應兩類,即為代謝特異體質(metabolic idiosyncrasy)和過敏特異體質(hypersensitive idiosyncrasy)。越來越多的證據表明,特異體質與個體的細胞色素P450(CYP)遺傳多態性密切相關,表現出藥物代謝的各種表型[6]。

藥物性肝病臨床表現多樣,缺乏特異性的實驗室檢查,容易造成誤診和漏診。目前對藥物性肝病的診斷尚無統一標準,Maria評分表雖然簡單易行,但對長潛伏期藥物反應、膽汁淤積型肝損傷,以及停藥后演變為慢性者或死亡病例的評價尚嫌不足。本文13例Maria評分6分以下的患者,其中7例服用中藥。本組病例中,中藥(38.9%)為導致DILD最常見的藥物類型。很多無肝損傷報道的中藥實際具有肝臟毒性,且不恰當的配伍也會使多味中藥的終產物具有肝臟毒性,而Maria評分對這些情況無法計分評價。除此之外,我國乙肝患者較多,而Maria評分對存在“可疑其他原因”這一項的評分為-3分,因此,Maria標準對合并乙肝等肝臟基礎疾病的藥物性肝病評價也往往不足。

肝活檢并非診斷診斷藥物性肝病的常規檢測項目,而只是一種附加的診斷方法。在臨床鑒別診斷較困難時,可行肝活檢明確診斷,并對肝毒性的嚴重程度進行分級[7]。藥物性肝病可引起所有類型的肝損傷病理變化,肝內所有細胞均可受到藥物影響。病理改變可表現為急性肝炎型、急性肝內膽汁淤積型、脂肪肝型、混合型;慢性肝炎型、肝硬化型、慢性肝內膽汁淤積、脂肪肝、肝血管病變、肝腫瘤、肝肉芽腫等病變[2]。

為了不斷提高我國對藥物性肝病的防治水平,應從以下方面著手:(1)掌握用藥指征、合理用藥是減少藥物性肝病的主要措施。(2)建立藥物性肝病的報告制度,特別是中藥引起藥物性肝病的數據庫的建立刻不容緩。(3)在建立數據庫的基礎上,逐步建立適合我國國情的有效的DILD診斷體系。(4)對診斷不明確的肝功能異常的患者,應爭取行肝穿刺檢查以明確診斷。(5)在臨床用藥過程中,應密切監測患者肝功能指標的變化,及時發現可能發生的藥物性肝病,一旦發現立即停用可疑藥物并積極治療。(6)對已發生過藥物性肝病的患者,應避免再次應用相同藥物。

1 陳成偉,主編.藥物與中毒性肝病[M].上海:上海科學技術出版社,2002:3-5.

2 王吉耀,主編.現代肝病診斷與治療[M].上海:復旦大學出版社,2007:176-196.

3 Benichou C.Criteria of drug-induced liver disorders.Report of an international consensus meeting[J].J Hepatol,1990,11(2):272-276.

4 Maria VA,Victo rino RM.Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis[J].Hepatology,1997,26(3):664-669.

5 朱斌,章福彬,劉衛,等.藥物性肝損害88例臨床分析[J].實用肝臟病雜志,2008,11(6):396-397.

6 陳成偉.藥物性肝病的發病機制和診治[J].肝臟,2007,12(4):297-302.

7 Kleiner DE.The pathology of drug-induced liver injury[J].Semin Liver Dis,2009,29(4):364-372.