克拉霉素聯合沙美特羅/氟替卡松治療支氣管哮喘的隨機對照研究

胡志雄 周海英 張熙 余竹元

(1.復旦大學附屬金山醫院呼吸內科,上海 200540;2.復旦大學附屬中山醫院,上海 200032)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細胞,包括氣道的炎性細胞和結構細胞(如嗜酸粒細胞、肥大細胞、氣道上皮細胞等)和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。哮喘發病的危險因素包括宿主因素(遺傳因素)和環境因素兩個方面。近年來有學者[1]認為,部分哮喘與肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae,Cpn)感染有關,Agarwal等[2]報道哮喘患者的血清Cpn-IgG陽性率可達80%,Oshima等[3]認為急性支氣管炎及支氣管哮喘的發作或加重與Cpn感染密切相關。本研究用克拉霉素聯合沙美特羅/氟替卡松治療支氣管哮喘取得較好的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2003年7月—2009年5月來院就醫符合入選條件的哮喘患者100例。患者的診斷及病情嚴重程度的分級符合《支氣管哮喘防治指南》[4]制定的診斷標準,基線評估包括病史、體檢、X線胸片、呼吸功能檢查(呼氣流速指標)、哮喘癥狀控制評分。所有患者簽署知情同意書。入選患者按照隨機數字表法隨機分為兩組:(1)吸入沙美特羅/氟替卡松(salmeterol/fluticasone)(SF)組,(2)吸入沙美特羅/氟替卡松聯合服用克拉霉素(clarithromycin)(SFC)組。兩組資料具有同質性可比較,兩組的性別、年齡、肺功能等差異均無統計學意義(P＞0.05)(表1)。

表1 兩組支氣管哮喘患者的臨床資料(例)

1.2 試驗設計 SF組50例(男性33例,女性17例),吸入沙美特羅/氟替卡松(50/250μg),每日 2次[5]。SFC組 50例(男性 34例,女性 16例),吸入沙美特羅/氟替卡松(50/250μg),每日2次,同時口服克拉霉素15 mg?kg-1?d-1,每日2次,10 d為1個療程[6]。所有患者如有必要可繼續用與治療哮喘或改善肺功能無關的藥物。試驗前2周內不再用β受體激動劑(LABA)和激素吸入治療。急性發作2周隨訪1次,病情穩定后1～3個月隨訪1次,每次行哮喘控制測試表(ACT)評價,根據控制水平及時調整治療級別。初始治療癥狀顯著改善,最大呼氣流速值(PEF)或第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預計值%恢復到個人最佳值60%以上者,PEF或FEV1為40%～60%者也可在監護下回到家庭或社區繼續治療。

1.3 觀測指標和療效評價標準 在正式服藥前后測量FEV1及其占預計值的百分數(%FEV1),用力呼氣量(FVC),吸藥前后FEV1變易率,每次檢查前4 h不得使用LABA和激素。記錄整個實驗過程患者晝夜癥狀分數,夜間憋醒次數等。用顯著控制測試表(ACT)來評估哮喘控制水平[4]:ACT通過回答有關哮喘癥狀和生活質量5個問題的評分進行綜合判斷,25分為控制、20～24分為部分控制、19分以下為未控制。療效評價標準分4級評定[7]。臨床控制:哮喘癥狀完全緩解,即使偶有輕度發作,不需用藥輕,FEV1(或 PEF)增加 25%～35%,或治療后FEV1(或PEF)達到預計值的60%～79%,PEF晝夜波動率＜20,β受體激動劑用量減少到原來的1/3;改善:哮喘癥狀有所減輕,FEV1(或PEF)增加15%～24%,β受體激動劑用量減少到原來的1/2;無效:臨床癥狀和FEV1(或PEF)測定值無改善或反而加重。

1.4 實驗室檢查 患者住院第1天和治療結束后第2天均采集空腹血,用膠乳增強免疫比濁法檢測血清中高敏C-反應蛋白(hs-CRP)濃度,用微量免疫熒光法(MIF)檢測肺炎衣原體抗體Cpn-IgA、Cpn-IgG和Cpn-IgM。hs-CRP濃度在3.3 mg?L-1以上為異常[8]。

1.5 統計學處理 采用Stata 10.0軟件進行統計分析。正態分布計量資料以平均數±標準差()來描述,治療前后采用配對t檢驗,計數資料行χ2檢驗,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀計分和肺功能的變化兩組治療后臨床癥狀計分和肺功能均比治療前有顯著改善,每組均有顯著差異(P＜0.05),而且SFC組的療效更好(表2)。

2.2 兩組治療前后Cpn感染標記物及hs-CRP的變化 SF組治療前后Cpn-IgA(+)、Cpn-IgG(+)和Cpn-IgM(+)的病例數變化的差異均無統計學意義(P＞0.05);SFC組治療前后Cpn-IgA(+)、Cpn-IgG(+)和Cpn-IgM(+)的病例數變化均具有顯著差異(P＜0.01)。治療后 SFC組與 SF組,Cpn-IgA(+)、Cpn-IgG(+)的例數組間比較具有顯著差異(P＜0.05),Cpn-IgM(+)例數的組間比較的差異無統計學意義。兩組治療前后的hs-CRP水平變化均有顯著差異,分別為 P＜0.01和 P＜0.001(表3)。治療后hs-CRP水平SFC組與SF組之間比較有顯著差異(P＜0.0001)。

2.3 兩組治療后的有效率 SF組哮喘患者的臨床控制率達 30%,顯著改善率為 48%,總有效率為78%;SFC組臨床控制率達34%,顯著改善率為50%,總有效率為84%;治療后的總有效率兩組之間無顯著差異(P＞0.05)。根據回到家庭或社區繼續治療的標準,經治療后SF組有16例,SFC組有23例回到家庭治療,兩組之間差異有統計學意義(P＜0.05),見表 4。

表2 兩組治療前后臨床癥狀計分和肺功能的變化()

表2 兩組治療前后臨床癥狀計分和肺功能的變化()

注:①PEFR為患者晨起最大呼氣流速;②ACT為哮喘控制測試

ACT計分PEFR(L?min-1)FEV1(L)FEV1/FVC(%)組別 例數P值P值P值P值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后SF 50 18±5 20±2 0.01 161±81 339±98 0.001 0.75±0.271.18±0.47 0.001 58±762±10 0.023 SFC 50 17±8 20±1 0.01 167±78 330±99 0.001 0.79±0.381.21±0.38 0.001 57±1065±12 0.001

表3 兩組治療前后Cpn感染標記物及hs-CRP的變化

表4 兩組總有效率比較

3 討 論

哮喘的病理基礎是氣道慢性變應性炎癥,并對外界刺激很敏感,支氣管收縮及氣道炎癥是哮喘的兩個病理特征。因此,在治療支氣管哮喘時,不能只重視舒張支氣管,而應同時重視抗炎和降低氣道反應性的治療。目前治療哮喘最有效的聯合用藥是吸入糖皮質激素(ICS)和長效β受體激動劑(LABA)。這兩種藥物的聯合應用既可以改善氣道收縮,又可以治療氣道炎癥。但是在嚴重哮喘患者中ICS抗炎作用不明顯,而LABA的加入可以加強ICS的抗炎作用。兩者聯用可以增加ICS治療中等和嚴重哮喘中的療效。因此在哮喘患者中不推薦LABA或ICS單一用藥,因為單一用藥增加哮喘相關事件,包括死亡的危險,而ICS和LABA聯合應用就很少見到此類事件發生[9]。本研究應用的氟替卡松屬ICS,沙美特羅屬LABA。因此沙美特羅與氟替卡松聯合治療支氣管哮喘能顯著改善患者的臨床癥狀和肺功能。同時根據哮喘患者肺炎衣原體感染率較高的情況,本研究用克拉霉素與沙美特羅/氟替卡松的三聯組合治療哮喘,結果表明它們可以起到正協同作用,對肺功能及炎癥的改善優于應用這兩種藥物組合方案。克拉霉素能有效地抑制哮喘的兩種病理特征:氣道高反應性和炎癥。其治療哮喘的療效歸功于它的抗炎癥和免疫調節活性。它不僅且具抗菌活性,還可減少外源性皮質激素類的應用,有助于減少對激素的依賴[10]。從臨床癥狀計分和肺功能的變化來看,SFC組和SF組的療效相似,兩組治療后均比治療前有顯著改善,在FEV1/FVC(%)變化上,SFC組的效果更優于SF組。從治療總效果來看,兩組的臨床療效和安全性均相似。三聯組合用藥的患者中幾乎無一例癥狀加重,而且臨床癥狀、肺功能及炎癥改善更明顯,因此SFC組回到家庭治療的患者多于SF組,兩組之間差異有統計學意義。

三聯組合用藥尤其對伴有肺炎衣原體感染的哮喘患者很有益。克拉霉素是14元環大環內酯類抗生素(macrolide,MA),近年來,MA的非特異性抗炎和免疫調節活性引起了廣泛關注。其具有以下作用[11]:(1)抑制促炎癥細胞因子、促進抗炎癥細胞因子釋放,其作用靶點和調節通路尚不明確;(2)減少中性粒細胞趨化和黏附;(3)減少氧化作用;(4)促進炎癥細胞凋亡;(5)抑制黏液分泌。克拉霉素的組織滲透性好,是治療Cpn感染的首選藥物之一。Cpn感染可以觸發炎癥機制,進而破壞血管內皮功能;巨噬細胞、中性粒細胞和CD8+淋巴細胞活躍地參與疾病的發病機制,并促進生化反應,導致氣道黏膜的改變以及不可逆的氣流受限。因此,哮喘患者感染Cpn后會引起急性加重。大環內酯抗生素是治療Cpn的特效抗菌素。沙美特羅/氟替卡松聯用具有抗炎作用,但無抗菌作用,因此治療前后對Cpn感染性指標的影響微乎其微。克拉霉素不僅具有很好的抗Cpn活性,而且具有抗炎癥作用,因此治療后Cpn感染性指標都顯著性下降。治療后SFC組與SF組Cpn-IgA(+)、Cpn-IgG(+)例數變化的組間比較具有顯著差異(P＜0.05),但Cpn-IgM(+)變化無統計學差異。沙美特羅/氟替卡松治療前后炎癥指標hs-CRP水平變化具有顯著差異(P＜0.01),而加用克拉霉素的抗炎效果更顯著(P＜0.001),治療后SFC組與SF組hs-CRP水平變化的組間比較有顯著差異(P＜0.0001)。說明在抗炎方面克拉霉素與沙美特羅/氟替卡松具有正協同作用。CRP是一種炎癥標記物,細菌感染和廣泛的組織損傷會引起CRP增高。炎性反應后會快速升高,可在6～12 h內被檢測出來。比起其他炎性指標,hs-CRP值達到峰值和正常化更加快速。肺炎衣原體可通過阻斷宿主細胞線粒體細胞色素的釋放及半胱天冬氨酸蛋白酶-3的活性抑制凋亡,從而導致慢性感染。Cpn慢性持久性感染時,以Th2類型的免疫反應占優勢,并伴有淋巴增殖反應的增強。Cunningham等[12]提出Cpn感染可能通過提高易感者的炎癥前Th2淋巴細胞應答反應來促進變應性炎癥。此外,Cpn感染可引起支氣管上皮細胞纖毛運動停滯,這有助于其他病原體的入侵以及哮喘的進展。體外實驗證明抗生素不能抑制單核細胞內的衣原體生長,在體內肺炎衣原體存在于單核細胞內,活抗原的存在不能被阿奇霉素根除[13]。本研究中代表Cpn慢性感染的Cpn-IgA、Cpn-IgG效價下降無統計學意義(P＞0.05)。有報道[14]阿奇霉素治療慢性Cpn感染對減少呼吸道癥狀是有效的,但是高劑量、斷斷續續的治療不能根除慢性感染。因此,即使患者完成治療1年后Cpn-IgA、Cpn-IgG抗體滴度仍保持穩定。克拉霉素治療Cpn感染的療效雖然優于阿奇霉素,但慢性指標Cpn-IgA、Cpn-IgG效價下降率改變仍不顯著。Cpn感染與哮喘有關的證據日漸增多,尤其伴有高血清Cpn抗體的青少年哮喘患者可試用克拉霉素。在哮喘患者的肺功能變化及臨床療效方面,SFC組似乎優于SF組。本研究結果提示,克拉霉素與沙美特羅/氟替卡松聯用方案治療伴有Cpn感染的哮喘患者有良好的效果。

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