兒童幽門螺桿菌相關性胃炎、消化性潰瘍的治療及耐藥情況

白植峰，吳曉霞，金國信(溫州醫學院附屬第三醫院 兒科，浙江 溫州 325200)

大量研究表明，慢性胃炎、消化性潰瘍的發病和消化道幽門螺桿菌(HP)感染密切相關。除傳統的抑制胃酸、保護胃黏膜外，使用抗生素抗HP治療對HP感染引起的HP相關性胃炎、消化性潰瘍起到了至關重要的作用。然而隨著抗生素的普遍應用，HP對抗生素的耐藥情況隨之出現，從而影響臨床治療效果。探究HP對抗生素的耐藥性，選擇敏感抗生素以達到根治HP才是治療HP相關性胃炎、消化性潰瘍的關鍵所在。現就我院兒科自2008年1月到2009年8月期間3～14周歲診斷為HP相關性胃炎和（或）消化性潰瘍的患兒經臨床規范治療并跟蹤隨訪，結合HP培養、體外藥物敏感試驗結果作綜合分析，以了解兒童HP相關性胃炎和（或）消化性潰瘍的臨床療效以及HP感染耐藥情況。

1 對象和方法

1.1 對象 2008年1月到2009年8月因腹痛、嘔吐、反酸、噯氣、嘔血、黑便等上消化道癥狀在我院診治的患兒183例，年齡3～14周歲，平均（8.80±3.87）歲，其中男105例，女78例，學齡前兒童69例，學齡兒童114例。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法：入選的183例患兒兩周內無服用抗生素或制酸藥物，無青霉素過敏史，無紅細胞葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥病史，行胃鏡（Olympus GIF260）檢查，由專人操作，并在幽門前約2～3 cm胃竇小彎側取胃黏膜組織。采用快速尿素酶檢測試劑（購自福建三強公司）做快速尿素酶試驗（RUT）和組織切片染色找HP，以了解HP感染情況。胃黏膜組織活檢所取物放入特定HP試管保存后送杭州致遠醫學檢驗所進一步行HP分離、培養及藥敏試驗鑒定。采用Kirby-Baner藥敏紙片法對培養出的HP行克拉霉素、阿莫西林、慶大霉素、呋喃唑酮、甲硝唑、左氧氟沙星敏感性試驗，結果判定參照中國藥品生物制品檢定所制定的標準[1]。

1.2.2 分組及治療方案的選擇：RUT和組織切片染色找HP皆陽性58例，采用抽簽法隨機分為兩組，按《小兒慢性胃炎、消化性潰瘍診斷治療推薦方案》[2]第一組30例（包括單純胃炎21例，胃炎伴消化性腸潰瘍9例）使用奧美拉唑（每天0.6～0.8 mg/kg清晨頓服）+阿莫西林（每天30～50 mg/kg分三次餐后口服）+呋喃唑酮（每天3～5mg/kg分三次餐后口服），第二組28例（包括單純胃炎20例，胃炎伴消化性潰瘍8例）使用奧美拉唑（每天0.6～0.8 mg/kg清晨頓服）+克拉霉素（每天15～20 mg/kg分二次餐后口服）+甲硝唑（每天15～20 mg/kg分二次餐后口服）。療程2周，之后門診隨訪。兩組在年齡、性別和病情（伴或不伴潰瘍）上差異均無顯著性。

1.2.3 療效評估：療程結束4周后全部病例復查胃鏡和HP快速尿素酶試驗和組織切片染色找HP。

1.3 統計學處理方法 采用卡方檢驗。

2 結果

2.1 胃鏡及HP檢查結果 183例患兒經胃鏡和胃黏膜組織病理活檢診斷為單純慢性淺表性胃炎137例（占74.86%），其中學齡前兒童40例，學齡兒童97例；137例中41例RUT和組織切片染色找HP皆陽性。診斷為慢性淺表性胃炎并消化性潰瘍23例（占13.27%），包括胃潰瘍1例，十二指腸潰瘍22例，其中學齡前兒童1例，學齡兒童22例，23例中17例RUT和組織切片染色找HP皆陽性。此58例RUT和組織切片染色找HP皆陽性患兒胃黏膜活檢進行HP分離、培養、鑒定，獲得HP 31株，然后對培養所取得的31株HP進行體外藥物敏感實驗結果發現HP對各抗生素耐藥率差異有顯著性（P<0.01），見表1。

表1 幽門螺桿菌藥敏實驗結果

2.2 兩組抗HP藥物療效比較 第一組30例療程結束后4周復查胃鏡和HP檢測（包括RUT和組織切片染色找HP），6例仍見胃黏膜慢性炎癥改變且HP陽性；第二組28例中15例見胃黏膜慢性炎癥改變且HP陽性，兩組均未發現消化性潰瘍。比較兩組抗HP療效，顯示第一種治療方案優于第二種治療方案（P<0.01），見表2。

表2 兩種抗幽門螺桿菌方案療效比較

3 討論

HP的發現至今已經有20多年的歷史，有關HP與上消化道疾病的關系已受到各領域學者或專家的極大關注。研究證實，慢性胃炎和消化性潰瘍與HP感染密切相關，其機制可能與HP在胃竇黏膜定居并產生尿素酶、空泡毒素（VagA），使上皮細胞受損，其細胞毒素相關基因（CagA）蛋白引起黏膜強烈炎癥等因素有關[3-4]。在HP相關性的慢性胃炎和消化性潰瘍的治療上抗HP治療是至關重要的，而大部分HP感染都是兒童時期獲得，因此應重視兒童HP感染及其相關疾病的研究[5]。本組因上消化道癥狀行胃鏡和HP相關檢查的183例兒童中，單純慢性淺表性胃炎137例（占74.86%），通過HP檢測診斷HP相關性慢性淺表性胃炎41例（占29.9%）；慢性淺表性胃炎并消化性腸潰瘍23例（占12.56%），診斷HP相關性慢性淺表性胃炎并消化性潰瘍17例（占73.91%），符合國內外關于HP感染與兒童慢性胃炎、消化性潰瘍發病密切相關的研究結果[6-8]，所以在本地區治療兒童慢性胃炎和消化性潰瘍中抗HP起到了關鍵作用。

隨著抗生素的廣泛應用和根治HP的普遍開展，HP對抗生素的耐藥率正逐年上升，對部分抗生素的耐藥性日益嚴重[8]。本研究結果顯示，甲硝唑和克拉霉素耐藥率較高（分別為64.5%和48.3%）。在世界范圍內HP對甲硝唑的耐藥率已呈上升趨勢[9]，平均已達到30%～40%，甲硝唑原發耐藥國外報道為25%～50%，我國包括北京、廣州等大城市的甲硝唑耐藥率基本上都在50%以上，尤其是女性，這可能與甲硝唑的大量使用有關。另有研究發現rdxA基因突變導致基因表達水平改變，導致HP對甲硝唑耐藥[11]。HP對克拉霉素耐藥性也正呈上升趨勢[10-12]，克拉霉素原發耐藥國內外報道為5%～40%不等，且有逐步上升之勢。一些兒童感染HP體外藥物敏感實驗發現，HP對克拉霉素的耐藥可以達到50%以上[13]。克拉霉素作為一種比較新型的大環內酯類抗生素，在應用于臨床后曾被認為是對根治HP感染高效且較少產生耐藥的，然而，有研究顯示23S rRNA基因點突變可能是HP對克拉霉素耐藥的重要原因[14]。顏偉慧等[15]的研究結果顯示，兒童感染的HP經體外誘導很容易獲得甲硝唑耐藥，可以獲得克拉霉素耐藥，但很難獲得阿莫西林耐藥。近年來，HP對阿莫西林、呋喃唑酮、慶大霉素的原發耐藥也有部分報道，但總的耐藥性仍是低的[9]。

隨著HP對甲硝唑、克拉霉素耐藥報道增多，有兒科醫生開始選擇含呋喃唑酮的三聯療法治療兒童幽門螺桿菌感染[16-17]。按《中國藥典》2005年版， 呋喃唑酮為硝基呋喃類抗菌藥，其作用機制為干擾細菌氧化還原酶從而阻斷細菌的正常代謝，是一種具有較廣的抗菌譜的殺菌劑，但存在紅細胞葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥者禁用，當其劑量每天超過400 mg，累計劑量超過3000 mg可能出現多發性神經炎等副作用，故在兒童中使用呋喃唑酮抗HP治療的安全性存在一定的爭議。本實驗入選病例無紅細胞葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥病史，第一組30例患兒口服呋喃唑酮抗感染治療兩周，未出現過敏反應，部分患兒服藥后出現惡心、嘔吐等癥狀加重，予保護胃黏膜、止吐等對癥治療后消化道癥狀可以緩解，隨訪過程中檢測肝腎功能、血常規未出現肝腎功能損害或溶血性貧血等情況，未發生多發性神經炎，故本研究認為呋喃唑酮以每天3～5 mg/kg劑量服用2周抗HP治療未出現明顯毒副作用。

另外根據本研究幽門螺桿菌體外藥物敏感試驗，我們發現幽門螺桿菌對慶大霉素的原發耐藥率較低。慶大霉素作為一種氨基糖苷類抗生素若通過靜脈或肌肉注射等全身給藥，可引起聽力減退、耳鳴或耳部飽滿感甚至耳聾（耳毒性）或血尿、排尿次數顯著減少或尿量減少、食欲減退、極度口渴、腎功能衰竭（腎毒性）等毒副反應，故在兒科中一般不推薦全身給藥。口服慶大霉素幾乎很少經胃腸道吸收進入血液，故曾經認為對治療消化道感染是安全有效的，但對胃腸道出血嚴重且有肝腎功能不全的病人仍然需要謹慎使用，最好能作血藥質量濃度檢測[18]，且目前不能完全排除口服慶大霉素出現過敏性休克等副反應可能。而慶大霉素口服治療幽門螺桿菌的具體劑量和服用方法（如每天服用次數等）尚缺少相關研究資料。雖然幽門螺桿菌體外藥物敏感試驗左氧氟沙星耐藥率并不高（25.8%），但此藥用于幼齡動物時，可致關節病變，因此《中國藥典》2005年版明確指出此藥不宜用于18歲以下的小兒及青少年。

綜上所述，兒童感染HP對克拉霉素、甲硝唑耐藥率較高，而對阿莫西林最敏感，對呋喃唑酮、慶大霉素相對耐藥率較低，故對HP相關性慢性胃炎、消化性潰瘍在抗HP抗生素選擇上推薦使用阿莫西林加呋喃唑酮，同時注意藥物副作用的觀察和處理。

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