2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的合成研究

異戊烯基黃烷酮類(lèi)化合物是天然黃酮化合物家族的成員之一，可從豆科、桑科和菊科等植物中分離得到，具有明顯的化學(xué)分類(lèi)學(xué)特征[1]。研究表明，異戊烯基黃烷酮類(lèi)化合物具有多種生物活性，如降血壓、 抗病菌、抗腫瘤、抗HIV[2]、抑制醛糖還原酶和透明質(zhì)酸[3]等。在異戊烯基黃烷酮類(lèi)化合物分子的基本骨架中存在一個(gè)異戊烯基化的側(cè)鏈(如異戊烯基、香葉基、法呢基等)，該側(cè)鏈的存在可引起相關(guān)生物活性的顯著提高。因此，對(duì)異戊烯基黃烷酮類(lèi)化合物的合成方法與構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行研究不僅有重要的理論意義，而且具備潛在的藥用前景[4]。

O-代異戊烯基化合物是合成許多藥物的中間體，如索法酮[5]、異甘草素[6]等，具有明顯的生物活性。作者以2，4-二羥基苯乙酮和異戊烯基溴為原料，合成了藥物中間體2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮，并通過(guò)TLC優(yōu)化了反應(yīng)條件。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑和儀器

2,4-二羥基苯乙酮，市售，使用前用乙酸乙酯重結(jié)晶；異戊烯基溴、羧甲基纖維素鈉、硅膠G，化學(xué)純；丙酮、無(wú)水K2CO3、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、乙酸乙酯、石油醚，分析純；甲醇，色譜純。

VERTEX70型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)，德國(guó)Bruker公司；Hitachi 3010型紫外可見(jiàn)光譜儀，日本Hitachi公司;Vario EL Ⅲ型元素分析儀，德國(guó)Elementar 公司。

1.2 2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的合成

取5 g(0.033 mol)精制2,4-二羥基苯乙酮溶于60 mL干燥的丙酮中，加入8.2 g無(wú)水K2CO3和少量KI，室溫下攪拌0.5 h后，加熱回流下加入8.8 g異戊烯基溴，反應(yīng)3 h。減壓蒸餾，所得固體經(jīng)水洗、石油醚洗，得到5.3 g(0.024 mol)白色晶體，收率為73%(文獻(xiàn)[7]值71.2%)。m.p.45～47℃(文獻(xiàn)[7]值 46～47℃)。

C13H16O3元素分析實(shí)測(cè)值(理論值，%)：C 70.7(70.89)，H 7.35(7.32)，O 21.95(21.79)。

2 結(jié)果與討論

2.1 TLC分析

2,4-二羥基苯乙酮與目標(biāo)化合物2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮均具有酚羥基，與三氯化鐵溶液顯色，顯現(xiàn)出藍(lán)紫色。實(shí)驗(yàn)選取5%三氯化鐵水溶液作顯色劑，V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶4作展開(kāi)劑。2,4-二羥基苯乙酮的極性大于2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的極性。由TLC的原理可知，Rf(2,4-二羥基苯乙酮)

2.2 溶劑的選擇(表1)

由表1可以看出，溶劑對(duì)反應(yīng)的影響較大，以丙酮為溶劑時(shí)，3 h反應(yīng)即可完成，而以N,N-二甲基甲酰胺、無(wú)水乙醇為溶劑時(shí)，雖然回流反應(yīng)溫度高，但反應(yīng)在3 h內(nèi)沒(méi)有完成(實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)反應(yīng)7 h都沒(méi)有完成)，且以無(wú)水乙醇為溶劑時(shí)，有副產(chǎn)物生成。由于以丙酮為溶劑的反應(yīng)效果最好，且后處理方便，因此，后續(xù)實(shí)驗(yàn)選擇丙酮為溶劑。

表1 在不同溶劑中反應(yīng)3 h后的TLC結(jié)果

2.3 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響(表2)

表2 不同反應(yīng)溫度下反應(yīng)混合物的Rf值

由表2可以看出，反應(yīng)溫度低，反應(yīng)進(jìn)行不完全；升高反應(yīng)溫度有利于反應(yīng)的進(jìn)行，在回流溫度(65℃)時(shí)效果最佳。因此，選擇適宜的反應(yīng)溫度為65℃。

2.4 異戊烯基溴用量對(duì)反應(yīng)的影響(表3)

表3 不同異戊烯基溴用量下反應(yīng)混合物的Rf值

根據(jù)動(dòng)力學(xué)理論，增加異戊烯基溴的用量，會(huì)加快2,4-二羥基苯乙酮的反應(yīng)速率，縮短反應(yīng)時(shí)間。由表3可以看出，在n(2,4-二羥基苯乙酮)∶n(異戊烯基溴)達(dá)到1∶1.8時(shí)，反應(yīng)可進(jìn)行完全。因此，選擇適宜的n(2,4-二羥基苯乙酮)∶n(異戊烯基溴)為1∶1.8。

2.5 無(wú)水K2CO3用量對(duì)反應(yīng)的影響

無(wú)水K2CO3的作用是為反應(yīng)提供一個(gè)堿性環(huán)境，使2,4-二羥基苯乙酮中較活潑的4-位的酚羥基電離出質(zhì)子，得到苯氧負(fù)離子，進(jìn)而作為親核試劑進(jìn)攻異戊烯基溴中與溴原子相連的帶部分正電荷的碳原子，從而脫Br-，形成C-O鍵得到產(chǎn)物。無(wú)水K2CO3必須過(guò)量，用量太少則反應(yīng)進(jìn)行不完全。無(wú)水K2CO3用量對(duì)反應(yīng)的影響見(jiàn)表4。

表4 無(wú)水K2CO3用量對(duì)反應(yīng)的影響

由表4可以看出，最佳n(2,4-二羥基苯乙酮)∶n(K2CO3)為1∶1.8，此時(shí)反應(yīng)只需3 h便可進(jìn)行完全。

2.6 產(chǎn)物表征(圖1、圖2)

a.2,4-二羥基苯乙酮 b.2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮

由圖1可知，2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的紫外光譜圖較2,4-二羥基苯乙酮只出現(xiàn)輕微的藍(lán)移。這是由于產(chǎn)物的4-位羥基發(fā)生烴基化，即醚化，與苯環(huán)的共軛程度稍微減小，故而出現(xiàn)藍(lán)移。產(chǎn)物在波長(zhǎng)為314 nm、275 nm、229 nm、212 nm處出現(xiàn)了峰值。

a.2,4-二羥基苯乙酮 b.2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮

由圖2可知，2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮在1250 cm-1處有吸收峰，表明產(chǎn)生了醚鍵，即異戊烯基連接在了2,4-二羥基苯乙酮的一個(gè)酚羥基上。2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮在2960 cm-1處出現(xiàn)了明顯的飽和C-H的特征吸收峰，而2,4-二羥基苯乙酮卻沒(méi)有。這主要是因?yàn)椋?,4-二羥基苯乙酮只有羰基上連有一個(gè)甲基，飽和C-H的吸收弱，且被羥基峰所掩蓋；而2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮因異戊烯基化，增加了2個(gè)甲基，使得飽和C-H的吸收加強(qiáng)了，所以在2960 cm-1出現(xiàn)了明顯的飽和C-H的特征吸收峰。

2,4-二羥基苯乙酮的羥基峰位于3300 cm-1處，2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的羥基峰位于3455 cm-1處。這是由于2個(gè)2,4-二羥基苯乙酮分子的4-位羥基能夠形成強(qiáng)的分子間氫鍵，使得O-H的伸縮振動(dòng)變得容易，吸收低頻率的紅外光即可發(fā)生躍遷；而2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的4-位羥基被烴基化，無(wú)法形成分子間氫鍵，只有2-位羥基與羰基產(chǎn)生弱的分子內(nèi)氫鍵，O-H伸縮振動(dòng)較難，需吸收高頻率的紅外光，故其羥基的吸收出現(xiàn)在相對(duì)高的波數(shù)。

3 結(jié)論

(1)合成2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的優(yōu)化反應(yīng)條件為：以丙酮為溶劑，反應(yīng)溫度65℃，n(2,4-二羥基苯乙酮)∶n(K2CO3)=1∶1.8，n(2,4-二羥基苯乙酮)∶n(異戊烯基溴)=1∶1.8。此時(shí)目標(biāo)產(chǎn)物收率達(dá)73%。

(2)不同溶劑的使用不僅影響到反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率、收率，同時(shí)改變了產(chǎn)物組成，溶劑效應(yīng)不可忽視。在同一溶劑中，溫度較高一般有利于反應(yīng)的進(jìn)行。

(3) TLC在有機(jī)合成中應(yīng)用廣泛，可用來(lái)檢測(cè)反應(yīng)體系的組分并進(jìn)行簡(jiǎn)單的定性，簡(jiǎn)便易行。

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