小劑量厄貝沙坦治療2型糖尿病早期腎病的臨床研究

況瑜天，何海生

（杭州師范大學醫學院附屬余杭醫院，浙江 杭州 311100）

糖尿病腎病是糖尿病最常見的首發并發癥，也是終末期腎功能衰竭的主要原因之一。大量研究表明，微量白蛋白尿是腎臟損害的早期表現，尿白蛋白排泄率（UAE）增加可作為2型糖尿病腎病加重的可靠證據[1]。降血壓藥血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1）拮抗劑可有效降低UAE，對腎臟具有保護作用，目前有關的研究報道很多[2]，臨床上也得到了肯定和驗證，但AT1拮抗劑的腎臟保護作用是否歸因于其降血壓之外的獨立作用，以及其降低UAE的程度與患者初始UAE水平的關系如何，國內臨床研究較少。為了排除AT1拮抗劑降血壓作用對UAE的影響，筆者選擇臨床顯示無明顯降壓效益的小劑量AT1拮抗劑厄貝沙坦進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院住院或門診隨訪的28例2型糖尿病腎病早期患者，均符合世界衛生組織（WHO）關于糖尿病腎病的診斷標準，排除冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、嚴重心律失常、吸煙、臟器功能衰竭、嚴重急慢性疾病及其他泌尿系疾病，且血肌酐（Scr）小于130 μmol/L，UAE 水平在 30～300 μg/min之間。其中男 20 例，女8例；平均年齡（58±12.6）歲；糖尿病病史6～15年，平均8.9年；僅20例口服降血糖藥控制血糖，8例加用胰島素控制血糖；7例合并有高血壓的患者中3例用苯磺酸氨氯地平（壓氏達）、4例用非洛地平（波依定）控制血壓，血壓值低于140/90 mm Hg。試驗期間不使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）及他汀類藥物。

1.2 治療及觀察方法

在維持原治療控制血壓、血糖的基礎上，28例患者每日口服厄貝沙坦40 mg（商品名欣平，河北以嶺藥業有限公司）治療6個月，治療前后分別檢測患者UAE、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（GHbA1C）、血脂、血壓、體重指數（BMI）、Scr及內生肌酐清除率（Ccr），并計算治療前后 UAE的差值（ΔUAE）=治療 6個月后UAE-治療前 UAE（UAE0）。UAE的檢測采用放射免疫法；FPG的檢測采用氧化酶法；GHbA1C的檢測采用微層析柱法；Ccr根據血、尿肌酐及每分鐘尿量計算，以人體表面積1.73 m2校正；膽固醇、甘油三酯、尿肌酐、Scr均采用全自動生化儀測定；血壓測定3次，取平均值。

1.3 統計學方法

2 結果

圖1為 ΔUAE與UAE0的相關散點圖。28例2型糖尿病腎病早期患者經小劑量厄貝沙坦治療后各相關指標的變化及其與治療前的比較情況見表1。表1顯示，治療前后患者FPG，GHbA1C，血脂，血壓，BMI，Scr及 Ccr無顯著改變（P ＞0.05）；治療后 UAE 顯著下降（P ＜0.01），ΔUAE 與 UAE0成負相關。

表1 小劑量厄貝沙坦治療前后患者各項指標的變化（±s）

表1 小劑量厄貝沙坦治療前后患者各項指標的變化（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.01。

時間治療前治療后總膽固醇（mmol/L）5.2±0.2 4.9±0.6甘油三酯（mmol/L）2.4±0.2 2.3±0.4收縮壓（mm Hg）133.5±11.0 131.0±12.0舒張壓（mm Hg）89.1±8.8 86.4±9.0 FPG（mmol/L）7.7±0.9 7.5±0.7 GHbA1C（% ）7.2±0.2 6.8±0.6 BMI（kg/m2）24.9±3.5 23.2±2.98 Scr（μmol/L）88.7±33.6 96.5±59.9 Ccr（mL/min）86.2±14.0 85.1±13.0 UAE（μg/min）220.3±78.3 132.0±45.0*

圖1 ΔUAE與UAE0相關散點圖

3 討論

伴有高血壓的2型糖尿病早期腎病通過降血壓治療，尿蛋白降低甚至消失，主要是由于降壓藥物緩解了高血壓對腎臟的損害作用[2]，這已被臨床所證實。作用于腎素-血管緊張素系統（RAS）的藥物在降低2型糖尿病早期腎病尿蛋白方面療效更佳，原因可能是其除通過降低血壓來有效減輕腎臟損害外，還存在非降壓的保護腎臟因素。但這方面的研究報道不多，為此筆者選用無明顯降壓效應的小劑量AT1拮抗劑厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病，發現患者的UAE水平明顯降低，腎功能保持穩定或好轉，說明其保護腎臟的作用與降壓效應關系不大。2型糖尿病早期腎病還與血糖、血壓、高血脂、肥胖等多種因素有關，控制血糖、戒煙、減輕體重、應用ACEI藥物及調脂藥物可減輕2型糖尿病早期蛋白尿。本研究選擇的對象均排除了吸煙、肥胖、ACEI及調脂藥物使用，小劑量厄貝沙坦治療前后 FPG，GHbA1C，血脂，血壓，BMI，Scr及 Ccr無明顯變化，說明其降低早期糖尿病腎病患者UAE的作用并非通過降壓效應和影響物質代謝過程實現的。

目前還無法完整闡明該作用的具體機理，可能因素有:1）小劑量AT1拮抗劑阻斷了血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）與出球小動脈壁上AT1結合，擴張腎小球出球小動脈，降低了腎小球內壓，從而改善腎內血流動力學，減輕了腎小球損傷[3]。2）在糖尿病腎病患者，由于腎小球系膜細胞、血管壁肌細胞合成的硫酸類肝素樣物質減少，使得腎小球基底膜負電荷減少，電荷屏障消失，通透性因此而增高，尿蛋白增加。沙坦類藥物能增加硫酸類肝素樣物質的合成，恢復電荷屏障，改善腎小球濾過膜的選擇通透性，減少了尿蛋白及尿蛋白排泄對腎小管間質的損傷[4]。3）糖尿病狀態下腎內RAS系統異常活躍，局部AngⅡ水平上升促進了糖尿病腎病的發展[5]。AngⅡ受體拮抗劑競爭性結合受體而直接阻斷了AngⅡ的作用[6-7]。4）一氧化氮（NO）是重要的血管源性細胞因子，參與血壓和局部血流量的調節，NO減少會通過影響微血管床而參與糖尿病微血管并發癥的發生與發展[8]。阻斷AT1可降低腎組織的轉化生長因子β1（TGFβ1）的表達，從而升高腎組織NO水平；腎組織AngⅡ可代償性增加，亦增加了血管內NO的釋放[9]。厄貝沙坦可有效阻斷AngⅡ的作用，拮抗RAS系統，降低腎小動脈壓和腎小球濾過壓，降低腎小球基底膜的通透性，使UAE明顯降低。糖尿病腎病腎小球血管緊張素轉化酶免疫組化染色的強度與其病程的進展成正相關[10]，說明嚴重糖尿病腎病RAS的激活程度比初發糖尿病腎病者更嚴重。這可能是小劑量厄貝沙坦用于2型糖尿病腎病患者，出現 ΔUAE與UAE0成負相關（P ＜0.01）的原因。

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