健脾解毒方聯合FOLFOX4方案治療晚期結直腸癌臨床研究

結直腸癌(colorectal cancer, CRC)是消化道腫瘤中發病率最高的惡性腫瘤之一，對于確診時已達晚期和術后出現復發轉移的結直腸癌患者，需要多學科參與的綜合治療，聯合化療是主要的姑息治療手段[1-4]。FOLFOX4方案為目前治療晚期結直腸癌的一線化療方案，但由于耐藥及毒性反應等原因限制了其療效。我們采用健脾解毒方聯合FOLFOX4方案治療晚期結直腸癌，近期療效有所提高，且能改善患者生活質量，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料

研究對象為2005年1月至2008年12月在上海中醫藥大學附屬普陀醫院中醫腫瘤科晚期結直腸癌病例42例住院患者，所有病例隨訪至2009年11月，組間基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇標準

(1)有細胞學或病理學證實的晚期結直腸癌患者；(2)至少有一處可測量病灶；(3)生活質量Karnofsky(KPS)評分≥60分，生存期預計>3個月；(4)主要臟器功能正常；(5)依從性好，可隨訪。

1.3 治療方法

兩組均采用FOLFOX4方案: 奧沙利鉑注射液(Oxaliplatin, OXA) 85 mg/m2，第1天；亞葉酸鈣注射液(Calcium Folinate, CF)200mg/m2，第1、2天；氟尿嘧啶注射液(Fluorouracil, 5-FU) 400 mg/m2，第1、2天；5-FU 600mg/m2，持續靜脈滴注22小時，第1、2天。2周為1個周期，至少完成2個周期治療的病例進入統計學處理。治療組于化療之日起同時給予健脾解毒方(由生黃芪、白術、八月札、石見穿、野葡萄藤等組成)，每天1劑，分2次服，連續服用30天以上。

1.4 療效及不良反應評價

采用實體瘤療效評價標準(RECIST)療效分為:完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial response, PR)、穩定(stable disease, SD)和進展(progressive disease, PD)、總有效率(CR+PR)，疾病控制率(CR+PR+SD)。腫瘤進展時間(time to progress, TTP)為自治療開始至腫瘤病灶出現進展的時間。總生存時間(overall survival，OS)為治療開始至死亡或末次隨訪的時間。不良反應的評價按照WHO抗癌藥物毒性反應分為0～IV度[5]。

1.5 生存質量評估

參照臨床受益反應(clinical benefit response，CBR)進行綜合評價，包括健康狀況(KPS評分法)，疼痛(劃線記錄法，visual analogue scale,VAS)和體重三個方面，其中鎮痛藥用量減少≥50%，疼痛強度減輕≥50%，體力狀況改善≥20%，以上一項指標好轉、一項穩定或兩項指標都好轉為有反應BR(持續4周以上)；兩項指標都無變化為穩定；任何一項指標惡化為無反應，好轉及穩定均視為臨床有效。不良反應的評定按照WHO化療藥物的急性和亞急性毒性標準進行判斷和分級。

1.6 統計學方法

采用 SPSS15.0統計學軟件包進行統計學分析。有效率及臨床受益率、毒副反應發生率的比較采用χ2檢驗(根據實際數據采用Fisher確切概率法)，以P<0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 療效評價

對照組有1例中途退出，最后納入統計的可評價病例數為41例(研究組21例，對照組20例)。研究組患者無CR，PR 10例(47.6%)，SD 8例(38.1%)；PD 3例(14.3%)，有效率(RR)為47.6%。對照組無CR，PR7病例(35%)，SD 7例(35%)，PD 6例(30%)，有效率(RR)為35.0%。兩組有效率、疾病控制率、中位腫瘤進展時間差異無統計學意義，兩者中位總生存時間及1年生存率比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 臨床受益反應

研究組3項指標均改善7例(29．2%)，兩項指標改善9例(37．5%)。研究組總的臨床受益率為85.7%。對照組臨床受益率為55.0%，χ2=4.67，P<0.05，兩組臨床受益率差異有統計學意義，見表2。

2.3 毒副反應

兩組在血液毒性方面表現為骨髓的不同程度受抑，主要是白細胞下降，Ⅲ度以上白細胞減少在研究組為1例，而在對照組有3例，兩組血小板及血紅蛋白減少均不明顯；在非血液毒性方面，研究組外周神經毒性、乏力等主要不良反應均明顯低于對照組。嘔吐、肝毒性、脫發兩組基本相似,見表3、表4。

2.4 生存質量評估

兩組直腸癌患者生存質量改善情況見表5。

表1 兩組晚期結直腸癌患者療效對比

表2 兩組晚期結直腸癌患者臨床受益率的比較 [n(%)]

3 討論

我國結直腸癌的發病率逐年上升，上海結直腸癌的發病率已居惡性腫瘤發病率的第2位。結直腸癌的外科治療取得了較大進展，但5年生存率仍徘徊在50%左右[6]，手術后仍有40%～50 %患者出現復發轉移；化療是復發轉移或局部晚期大腸癌的主要治療手段之一，2009年NCCN指南仍然推薦FOLFOX4方案作為晚期結直腸癌的標準治療方案。據文獻報道FOLFOX4方案在治療晚期大腸癌的近期有效率為34.4%～67.0%[7]。我們采用單純FOLFOX4方案化療的對照組近期有效率與文獻報道基本一致。

近年來，中藥聯合姑息化療治療晚期結直腸癌的研究日漸增多[8-10]，且都提示中藥有增效解毒等作用。劉靜等[11]回顧分析11年中醫或中西醫結合治療大腸癌的辨證和用藥情況，表明大腸癌患者與脾虛關系尤為密切，因此本研究采用健脾解毒中藥聯合FOLFOX4方案治療晚期結直腸癌，服用方便，容易被患者接受。健脾解毒方是上海中醫藥大學附屬普陀醫院范忠澤教授的經驗方，主要由生黃芪、生白術、木香、野葡萄藤、半枝蓮等藥物組成。方中生黃芪性溫味甘，功能補氣升陽、健脾益氣而為君藥。生白術性溫味苦甘，功能燥濕健脾，增益黃芪益氣之功，兼除腸道邪毒之濕，而為臣藥。木香性溫味為辛苦，功能行氣止痛，而行腸中氣滯；半枝蓮性寒味苦、野葡萄藤性平味辛，而解腸中濕熱毒邪。諸藥合用，標本兩治，虛實兼顧，共湊健脾解毒之功效。

表3 兩組晚期結直腸癌患者血液學毒性比較 [n(%)]

表4 兩組晚期結直腸癌患者非血液學毒性比較 [n(%)]

表5 兩組晚期結直腸癌患者生存質量改善情況對比 [n(%)]

本研究結果顯示，研究組近期有效率、疾病控制率及中位TTP均有所提高，但與對照組相比沒有統計學差異，這可能與入組病例不足有關；但健脾解毒方對化療取得部分緩解的患者有延長中位生存期的作用，研究組的中位生存期為13.6個月，而對照組為10.2個月(P<0.05)；研究組的1年生存率也優于對照組，分別為80.9%和50.0%(P<0.05)。從臨床受益率來看，研究組對改善食欲及體力、增加體重方面均優于對照組，這可能與大多數的腸癌患者與脾虛密切相關，給予健脾解毒中藥能明顯改善脾虛證候。研究組的毒副反應明顯少于對照組，特別在減少白細胞下降、減輕外周神經毒性和乏力等方面更具優勢。

綜上所述，健脾解毒方聯合FOLFOX4方案能有效改善晚期結直腸癌化療患者的生活質量，降低化療相關毒副作用發生率，臨床療效也有提高的趨勢，尤其在延長生存期方面有一定優勢。有必要增加足夠的病例數，繼續加強這方面的臨床研究，并尋找最佳的聯合方案，進一步提高療效；同時也應進行相關增效機制的實驗研究，指導臨床用藥。

[1]Grothey A, Deschler B, Kroening H, et al.Phase III study of bolus 5-fluorouracil (5-FU)/ folinic acid (FA)(Mayo)vs weekly high-dose 24h 5FU infusion +oxaliplatin (OXA)(FUFOX)in advanced colorectal cancer (ACRC) [J].Proc Am Soc Clin Oncol,2002, 21:129a.

[2]Jonker D J, O'Callaghan C J, Karapetis C S, et al.Cetuximab for the treatment of colorectal cancer[J].N Engl J Med, 2007, 357: 2040-2048.

[3]胡文蔚, 王赫, 孫文輝.伊立替康聯合氟尿嘧啶亞葉酸鈣治療轉移性大腸癌31例臨床觀察[J].中國癌癥雜志,2008，18 (1):77-78.

[4]潘宏銘, 金偉.結直腸癌肝轉移的藥物治療和射頻消融治療的進展[J].中國癌癥雜志, 2006, 16(10): 81-82

[5]周昌際,主編.實用腫瘤內科[M].2版.北京:人民衛生出版社,2003:29-30.

[6]潘海霞, 任剛, 胡洪林, 等.FOLFOX4方案治療晚期大腸癌近期療效分析[J].實用醫院臨床雜志，2008，5(6): 65-67.

[7]孫燕, 管忠震, 金懋林, 等.奧沙利鉑單藥或與氟尿嘧啶-甲酰四氫葉酸聯合應用治療晚期大腸癌Ⅱ期臨床試用報告[J].癌癥, 1999, 18 (3) :237-249.

[8]許尤琪, 肖雅, 羅毅.扶正化瘀解毒散結配合靜脈化療治療晚期大腸癌32例臨床觀察[J].江蘇中醫藥, 2006, 27(11): 41-42.

[9]楊宇飛, 陳嶄新, 許云, 等.祛邪膠囊對晚期結直腸癌患者生存期和生活質量的隨機對照研究[J].中國中西醫結合雜志, 2008, 28(2): 111-114.

[10] 張葆春.得力生注射液聯合FOLFOX4方案治療晚期消化道腫瘤臨床觀察[J].腫瘤基礎與臨床, 2009, 22(5):442-443.

[11]劉靜, 張軍, 朱琦.中醫藥治療大腸癌辨證用藥分析[J].遼寧中醫雜志, 2006, 33 (9):1166-1167.