新型甲型H1N1流感重癥17例臨床特征分析

自2009年3月起在墨西哥、美國發現新型甲型H1N1流感患者以來，該病已經在全世界范圍內大流行[1]。進入秋冬季后，該病在中國流行人群出現重癥、危重癥和死亡病例，較夏季流行的溫和自限性H1N1流感有明顯重癥化傾向。北京佑安醫院作為收治甲型H1N1流感重癥患者定點醫院，于2009年10月至2009年11月收治了確診的17例危重癥患者，現將臨床資料總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者17例均為2009年10月至2009年11月期間首都醫科大學附屬北京佑安醫院住院并確診的危重癥、重癥患者，全部來自北京地區。資料中男性13例，女性4例，年齡最大62歲，最小2歲，平均年齡16.76歲，其中2歲到12歲11例，占本組病例64.71%，20歲到40歲者4例(23.53%)，50歲以上2例(11.76%)，有明確流感病例接觸史4例(23.5%)，4例有基礎病分別是急性淋巴性白血病、慢性肺氣腫、慢性支氣管炎和2型糖尿病、風濕性關節炎和2型糖尿病。見表1。危重癥5例，重癥12例。

1.2 確診標準

按照衛生部甲型H1N1流感診療方案(2009年第三版)中診斷重癥與危重癥標準，實驗室確定為甲型H1N1流感病毒核酸檢測陽性[2-3]，并經專家組會診而確立診斷。

1.3 治愈出院標準[4]

體溫正常，流感樣癥狀消失≥3天，無并發癥，臨床情況穩定；流感樣癥狀消失后，次日起連續2天(每天1次)咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸檢測均為陰性。

1.4 觀察指標與方法

表1 17例甲型HINI流感重癥、危重癥患者一般資料

上述患者分別記錄患者年齡、性別、體重、總住院天數、每天記錄患者咽拭子病毒定性情況，即病毒轉陰時間(即從發病出現臨床癥狀到病毒轉陰時間和藥物治療到病毒轉陰時間)、患者發病時的最高體溫(所有患者體溫均為腋下體溫)。記錄治療前與出院前兩次血常規、肝功能、心肌酶譜、胸片等項目。

2 結果與分析

2.1 高危因素

從表1中可以看出，17例甲型H1N1流感危重癥重癥患者屬于高危人群有5例。

在年齡分布上5歲以下有3例(17.64%)，6歲有3例(17.64%)，參照甲型H1N1流感診療方案(2009年第三版)對較易成為重癥病例的高危人群界定的年齡<5歲的兒童(年齡<2歲更易發生嚴重并發癥)，本組資料也支持低年齡組的高危人群更容易發展為甲型H1N1流感重癥。

從有基礎疾病的4例(占23.6%)分析，兒童1例急性淋巴性白血病，1例慢性肺氣腫，大于50歲患者1例慢性支氣管炎和2型糖尿病，1例風濕性關節炎和2型糖尿病。

2.2 臨床表現

高熱是甲型H1N1流感危重癥和重癥首發癥狀和最主要臨床表現之一，本組患者有16例出現高熱(體溫38.6～40℃)，占94.1%，平均發熱持續時間3.6天。這與今年我國夏季流行的甲型H1N1流感高熱患者僅占20.1%(62/308，北京佑安醫院資料，論文待發表)有明顯不同。10例發熱為首發癥狀的患者體溫都在39℃以上，占本組病例58.8%，其中高熱和咳嗽同時出現有5例(29.4%)，其次首發咳嗽后發熱者有7例(49.4%)，咳嗽到出現發熱時間2～7天不等，平均4.7天，7例體溫都在38.6℃以上，但超過39℃以上者僅有3例?？人圆⒂刑嫡?0例(58.8%)，其中痰粘7例(痰粘黃4例)，痰白粘或稀而量多4例。有喘憋癥狀者5例(29.4%)，這似乎提示出現咳嗽，痰粘或痰稀而量多繼而發熱者容易發展為重癥，其他癥狀有乏力8例，納差4例，腹瀉3例(1例嚴重便失禁)，便干3例，惡心2例，嘔吐2例，少氣3例，流涕4例，咽痛4例，寒戰3例。與我國今年夏季流行的甲型H1N1流感患者相比較，出現了重癥危重癥病例，患者體溫高、咳嗽咳痰和乏力明顯的特點。

2.3 并發癥

并發癥主要是肺炎，胸部X光片報告有肺炎15例(88.2%)，其中雙側肺炎10例，胸水3例。多臟器功能不全4例(23.5%)，全部有2型呼衰和心功能不全，1例為兒童，3例為38歲以上成人。在這4例多臟器功能不全患者中合并腎功不全2例，肝功能異常3例，心肌酶異常4例，感染性休克2例，上消化道出血1例。其他13例患者中合并血尿1例，病毒性腦炎1例，成人急性肺損傷1例，肝功異常7例，6例檢測了心肌酶譜全部異常。上述資料提示：甲型H1N1流感危重癥和重癥的主要合并癥是肺炎，但病變累及肝臟功能，心肌功能異常也很突出。危重癥患者合并多臟器、多系統損傷，也是導致死亡的主要原因。

2.4 實驗室檢查

2.4.1 病毒轉陰時間

甲型H1N1流感危重癥、重癥患者主要是感染H1N1流感病毒所引起的一系列臨床表現，因此在臨床實驗室中，主要檢測咽拭子病毒陰轉情況作為甲流治愈的標準。本組病例在出現癥狀到病毒陰轉時間上，多數在2到7天，平均4.2天；在給予治療到病毒陰轉時間上，多數在1到4天，平均1.88天。病毒消失時間與輕癥患者相似，但重癥患者病情在病毒消失后仍然持續加重，顯然病毒感染可能僅僅是病情加重或原有基礎病誘發加重的原因，病毒是否直接造成臟器組織持續損害及損傷機理還有待進一步研究。

2.4.2 外周血細胞分析

17例甲型H1N1流感確診患者入院前均行血常規檢查，其中外周血白細胞計數5例高于正常值上限，最高是11.9×109/L，復查后1例恢復正常，3例沒有改變。2例白細胞計數低于正常值下限，最低是3.45×109/L，治療后恢復正常。血小板異常7例，1例降低至28×109/L，5例升高，最高為441×109/L，且3例均在治療后出現血小板升高現象。

2.4.3 血液生化檢查

14例檢查了肝功能，10例肝功能異常。其中，治療前丙氨酸轉氨酶(ALT)異常2例，最高值166U/L，平均值45.56 U/L；治療后異常3例，最高值252U/L，平均值85.2 U/L。治療前天門冬氨酸轉氨酶(AST)異常8例，最高值207U/L，平均值111.18 U/L；治療后異常4例，最高值788U/L，平均值140.5 U/L。治療前總膽紅素(TB)異常2例，最高值38.2μmol/L，平均值15.1μmol/L；治療后異常2例，最高值134.8μmol/L，平均值28.9 μmol/L。需要說明的是治療后ALT、AST最高值出自死亡的患者報告。

在10例檢測了心肌酶患者中全部出現異常。肌酸激酶(CK)治療前平均值388.75 U/L，治療后304.6 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)治療前平均值23.95 U/L，治療后29.26 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)治療前平均值410.55 U/L，治療后394.40 U/L，羥丁酸脫氫酶(HBDH)治療前平均值296.55 U/L，治療后335.0 U/L。

上述資料分析看出，甲型H1N1流感重癥危重癥患者肝功能、心肌損傷在治療3～5天后仍有加重趨勢，可能說明甲型H1N1流感重癥危重癥患者肝功能、心肌損傷是漸進性、持續性的，需要積極搶救治療并密切觀察病情變化。

2.4.4 胸部X光片和心電圖

胸部X光片報告肺炎有15例(88.2%)，其中雙側肺炎10例，胸水3例。9例復查了第二次胸部X光片，報告肺炎開始吸收時間在2天1例，3天4例，4天2例，5天1例，7天1例，平均3.78天，2例出院胸片提示心肺未見異常，肺部炎癥完全吸收。

心電圖異常者9例(52.9%)中報告竇性心動過速5例，竇律不齊2例，竇性心動過緩1例。ST抬高、QT延長1例。

本組資料表明重癥患者多合并肺炎，且肺部炎癥可在3～4天開始吸收。但由于本組資料缺少患者肺部炎癥完全吸收時間的隨訪，不能確定重癥患者肺部炎癥與長期預后的關系。本組患者沒有心臟病基礎，心電圖異常表現為竇性心動過速、竇律不齊等，可能與患者高熱癥狀有關。

2.5 治療與轉歸

注意休息,加強營養,多飲水。對于病情較重，體溫高患者給予磷酸奧司他韋膠囊(Oseltamivir，國藥準字 J20040058，上海羅氏制藥有限公司生產)治療，小兒45 mg/次，成人75 mg/次，2次/天，共3～5天。同時部分患者按照衛生部專家組制定的“甲型H1N1流感診療方案(2009年試行版第三版)[2]辨證論治，即給予中藥生石膏、知母、大黃、瓜蔞、浙貝母、杏仁、薄荷、金銀花、連翹、丹皮、西洋參、山萸肉加減，1天1劑，水煎服，分2～3次服用；或鮮竹瀝口服液，共3～5天。所有患者在上述治療同時，如合并細菌感染，給予相關抗生素。

經上述處理后，16例甲流患者痊愈出院，1例死亡者為50歲并有風濕性關節炎和2型糖尿病基礎病。

另外從表1也顯示住院天數<5天有11例(64.7%)，平均住院4.91天。中醫辨證以熱毒壅肺為主證型，使用中藥加奧司他韋膠囊7例(49.4%)，中藥治療5例(29.4%)，未用中藥或奧司他韋膠囊3例，奧司他韋膠囊治療2例(11.8%)。雖然本組觀察病例較少，但初步顯示中藥治療和中西醫結合治療是降低病死率的有效方法。

3 討論

2009年3月墨西哥和美國等先后發生甲型H1N1流感，同年4月30日中國衛生部宣布將其納入《中華人民共和國傳染病防治法》規定的乙類傳染病。新型甲型H1N1流感病毒包含有豬流感、禽流感和人流感三種流感病毒的基因片段[5-6]?？茖W家分析了4月下旬的數據，顯示H1N1病毒的危險性相當于曾奪走200萬人生命的1957年流感，但其致死性遠沒有1918西班牙流感高[7]。美國疾病防控中心(CDC)[8]對美國境內最初的642名甲型H1N1型流感確診患者進行分析，感染者中60%是18歲及以下人群，最常見癥狀是發熱和咳嗽。在我國，特別是進入秋冬季以來，甲型H1N1流感疫情從沿海向全國、從城市向農村擴散，由輸入病例為主變為本土為主，由散發病例向聚集疫情發展，由學校學生向機關成人多發發展。較夏季患者病情有加重，重癥、危重癥病例增多，是否與病毒變異有關尚未得到證實。

本組重癥、危重癥病例患者中屬于甲型H1N1流感診療方案(2009年第三版)界定的較易成為重癥病例的高危人群有5例，但從年齡界定本組5歲以下有3例(17.64%)，但6歲也有3例(17.64%)，總體看12歲以下患者占本組病例的64.71%。所以，是否就以5歲年齡為界判斷重癥病例的高危人群，筆者認為應該根據臨床病情客觀分析判斷。

從我們在夏季觀察的308例患者發病過程來看，有些患者是入院前體溫就達到最高，入院時體溫下降，也有一部分患者從入院時低熱到進院后體溫逐漸上升到最高，因此我們判定甲型H1N1流感發病經歷發病期，體溫持續期，恢復期三個過程。本組資料顯示17例重癥、危重癥病例患者中16例高熱，占94.11%，首發癥狀高熱39℃以上占58.82%，其次咳嗽，咳痰粘稠或稀白量多，氣短喘憋等呼吸道癥狀也很突出，部分患者伴有乏力及消化道癥狀如納差，腹瀉(1例嚴重便失禁)，便干，惡心，嘔吐等，反映了重癥、危重癥患者發病初期臨床癥狀就比較嚴重，如果病后3天仍有高熱、咳痰、氣短喘憋應該警惕病情有重癥化發展。這些特點與輕癥患者有明顯區別。

本組資料顯示重癥患者主要并發癥是肺炎(雙側更多見)，危重癥病例主要是多臟器功能不全，特別是合并2型呼衰和心功能不全，血生化檢測多數患者有心肌酶譜異常、肝功能異常和外周血白細胞計數異常。提示甲型H1N1流感危重癥和重癥的主要合并癥是肺炎，但也有嚴重肝功能、心肌功能受損害，危重癥患者合并多臟器、多系統損傷是導致死亡的主要原因。

甲型H1N1流感危重癥、重癥患者經過治療可以實現病毒轉陰，病毒陰轉時間與輕癥患者相似，但重癥患者病情在病毒消失后仍然持續加重，是病毒直接造成臟器組織持續損害還是病毒感染誘發或加重了原有基礎病有待進一步研究。

甲流重癥患者表證期以風熱襲表、正氣受損為特點，但表證期很短，病情迅速進入到里證期，表現熱毒壅肺、熱毒閉肺、甚至熱入營血迫血妄行而出血的特點。所以在治療開始就注意去邪兼有扶正，應用了西洋參、山萸肉等扶正之品，收到較好臨床療效。

本文由于分析病例較少，尚難涵蓋甲型H1N1流感危重癥、重癥的臨床特點，有待擴大樣本后進一步分析。

[1]World Health Organization. Swine flu illness in the United States and Mexico-update2[DB/OL]. (2009-04-26). http://www.who. Int/csr/don/2009-04-26/en/index.html.

[2]中華人民共和國衛生部. 甲型H1N1流感診療方案(2009年試行版第三版)[J]. 傳染病信息，2009，22(3)：1-3.

[3]D.J. Faix，S S Sherman，S H Waterman. Rapid-Test Sensitivity for Novel Swine-Origin Influenza A(H1N1)Virus in Humans[J]. N Engl J med, 2009,10(1056)：1-2.

[4]衛生部甲型H1N1流感臨床專家組. 甲型H1N1流感確診病例出院標準(試行)[J]. 中華醫學雜志，2009，89(25)：1734.

[5]World Health Organization. Infection-like illness in the United States and Mexico-update2[DB/OL]. WHO Epidemic and Pandemic Alert and Response. (2009-02-24). http://www.who. Int/csr/don/2009-04-24/en/index.html.

[6]Gavin J D Smith，Dhanasekaran Vijaykrishna，Justin Bahl，Samantha J. Lycett，Michael Worobey，Oliver G. Pybus，Siu Kit Ma，Chung Lam Cheung，Jayna Raghwani，Samir Bhatt，J S Malik Peiris，Yi Guan，Andrew Rambaut，et al. Origins and evolutionary genomics of the 2009 swine-origin H1N1 influenza A epidemicnear-final version. Nature advance online publication 11 June 2009 | doi：10.1038/nature08182；Received 24 May 2009，Accepted 4 June 2009，Published online 11 June 2009.

[7]CDC. Swine influenza A(H1N1)infection in two children-southern California，March-April 2009. MMWR 2009, 58：400-2.