金童顆粒治療小兒抽動障礙的臨床研究

金童顆粒是北京首兒金童醫藥科技開發有限公司申辦的中藥六類新藥，主治小兒抽動障礙腎陰虧損、肝風內動證。天津中醫藥大學第一附屬醫院等全國7家臨床試驗機構，于2005年11月至2006年10月對該藥進行了Ⅲ期確證性臨床試驗，現報告試驗結果。

1 資料與方法

1.1 試驗設計

本項試驗采用區組隨機、陽性藥平行對照、雙盲雙模擬、多中心臨床研究的方法。所選病證為小兒抽動障礙腎陰虧損、肝風內動證，按3:1比例分為試驗組和對照組。計劃試驗組入選357例，對照組119例，共476例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照1994年美國精神病學會出版的《精神神經病診斷統計手冊》第四版(DSM-IV)[1]中的抽動障礙的診斷標準。兒童抽動障礙病情分度參照耶魯抽動癥整體嚴重程度量表(YGTSS)[2]制定。

1.2.2 中醫證候辨證標準(腎陰虧損、肝風內動證) 參考普通高等教育“十五”國家級規劃教材《中醫兒科學》[3]制定。主癥：運動抽動；發聲抽動。次癥：兩顴潮紅；手足心熱；潮熱盜汗；急躁易怒；失眠多夢；眩暈耳鳴。舌苔脈象：舌紅少津；苔光剝；脈弦或弦細數。具備主癥1項+次癥2項以上，參考舌苔脈象，即可確立辨證。

1.3 中醫證候分級量化標準

主癥運動性抽動、發聲性抽動，以YGTSS評分0分、1～10分、10～18分、19～25分，分為(-)、(+)、(++)、(+++)四級，分別記0、2、4、6分。次癥及舌脈，按癥狀的輕重有無，分為無、有二級，分別記0、1分。

1.4 納入標準

(1)符合“小兒抽動障礙”診斷標準，并符合中醫腎陰虧損、肝風內動證辨證標準；(2)年齡4～14歲；(3)抽動持續2周以上，近2周內未使用過任何相關治療藥物；(4)家長或其他法定監護人簽署了知情同意書。

1.5 排除標準

(1)舞蹈癥、肝豆狀核變性、癲癇肌陣攣、藥源性錐體外系癥狀和其他錐體外系疾病；(2)重度抽動癥患者，和抽動癥伴發多動癥者；(3)合并心血管、肝腎和造血系統等原發性疾病患者；(4)不能用所試驗病證病情解釋的血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、谷丙轉氨酶(GPT)或谷草轉氨酶(GOT)增高，尿蛋白“++”以上和尿紅細胞“++”以上者；(5)過敏性體質(對兩類以上物質過敏)或對已知本制劑組成成分過敏者；(6)患兒不能合作或正在參加其他藥物試驗者；(7)根據醫生判斷，容易造成失訪者。

1.6 脫落病例標準

(1)出現過敏反應或嚴重不良事件，根據醫生判斷應停止試驗者；(2)試驗過程中，患者繼發感染，或發生其他疾病，影響療效和安全性判斷者；(3)受試者依從性差(試驗用藥依從性<80%)，或自動中途換藥或加用本方案禁止使用的中西藥物者；(4)各種原因的中途破盲病例；(5)無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續進行臨床試驗，向主管醫生提出退出試驗要求而中止試驗者；(6)受試者雖未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪者。

1.7 剔除病例標準

(1)隨機化后，發現不符合納入標準或符合排除病例標準者；(2)隨機化后未曾服用試驗藥物者；(3)隨機化后即自動脫落失訪，無療后訪視記錄者。

1.8 用藥方法

試驗組 金童顆粒(6 g/袋)：4～7歲，每次6 g，每日2次；7+～10歲，每次9 g，每日2次；10+～14歲，每次12 g，每日2次，口服。同時服用空白泰必利片模擬藥。療程6周。

對照組 泰必利片(100 mg/片)：4～7歲，每次50 mg，每日2次；7+～10歲，每次75 mg，每日2次；10+～14歲，每次100 mg，每日2次，口服。同時服用空白金童顆粒模擬藥。療程6周。

1.9 觀察指標及時點

(1)人口學資料，在基線點進行觀察；(2)療效性指標，分疾病療效、證候療效、YGTSS計分和、證候計分和、以及主癥、次癥和異常舌脈，在基線點、第2周末±2天、4周末±4天、6周末±6天(試驗終點)觀察；(3)安全性評價指標，包括可能出現的不良反應癥狀、一般體檢項目、血、尿、便常規、心電圖、肝、腎功能等實驗室指標，在基線點和試驗終點觀察；對于臨床控制病例，于用藥結束后第6周末±1周進行隨訪。對于發生不良事件應追蹤觀察，直到得到妥善解決或病情穩定。

1.10 不良事件觀察

不良反應判斷肯定有關、可能有關、無法判定、可能無關、肯定無關五級。前3項視為藥物的不良反應。

1.11 療效判定

1.11.1 疾病療效評定標準 (1)臨床控制：抽動發作完全緩解，即使偶有輕度發作不需用藥即可緩解；YGTSS評分改善率>95%。(2)顯效：抽動發作較治療前明顯減輕；YGTSS評分改善率>75%，≤95%。(3)有效：抽動癥狀有所減輕；YGTSS評分改善率>50%，≤75%。(4)無效：臨床癥狀無改善或反而加重；YGTSS評分改善率≤50%。YGTSS評分改善率= [(療前總積分-療后總積分)]/療前總積分]×100%。

1.11.2 中醫證候療效標準 (1)臨床控制：“證候計分和”減少>95%。(2)顯效：“證候計分和”減少>70%，≤95%。(3)有效：“證候計分和”減少>30%，≤70%。(4)無效：“證候計分和”減少≤30%。

1.12 統計分析方法

所有臨床病例資料經認真審核確認完整無誤后交統計分析師,利用Access進行數據雙輸錄入,經核對無誤后將數據鎖定,再運用SAS 8.2統計軟件按要求進行全分析集(FAS)和符合方案分析集(PPS)的相應統計處理與分析,得出兩組各項指標差異是否有統計學意義的結論。根據研究目的和資料的性質選用適合的統計方法,如χ2檢驗、t檢驗、方差分析、Wilcoxon符號秩和檢驗等。應用CMH χ2檢驗比較兩組的有效率以控制各中心混雜因素的影響。除非劣效檢驗外，所有的檢驗水準均定為0.05。

2 結果

2.1 病例分布

共入選469例受試者，試驗組352例，其中剔除11例，脫落8例；對照組117例，其中剔除1例，脫落4例。按統計分析計劃，449例患者進入PP分析總體，457例患者ITT分析總體和安全性分析總體。全部病例均簽署知情同意書。

2.2 可比性分析

試驗前兩組基線特征，除感染因素、4～7歲運動性抽動、10～14歲發聲性抽動及YGTSS積分外，兩組之間差異均無顯著性意義，PP分析、ITT分析的結論一致，具有可比性。

2.3 療效分析

2.3.1 兩組疾病療效比較(PP) 金童顆粒組336例，臨床控制29例，顯效73例，有效155例，無效79例，控顯率為30.33%，總有效率為76.46%；泰必利組113例，臨床控制8例，顯效23例，有效51例，無效31例，疾病控顯率為27.43%,總有效率為72.56%。組間差異無統計學意義(CMH=0.918,P=0.338)；兩組疾病療效控顯率的非劣效檢驗成立，即試驗組療效不劣于對照組(統計量u=4.046，P<0.05)，說明兩種藥物療效相近。ITT分析與PP分析的結論一致。

2.3.2 兩組中醫證候療效比較(PP) 金童顆粒組336例，臨床控制22例，顯效94例，有效200例，無效20例，愈顯率為34.48%，總有效率為94%；泰必利組113例，臨床控制5例，顯效33例，有效68例，無效7例，愈顯率為33.6%，總有效率為93.78%。兩組比較，差異無統計學意義(CMH=0.124，P>0.05)。ITT分析與PP分析的結論一致。

2.3.2 兩組運動性抽動積分、發聲性抽動積分、YGTSS積分變化情況比較(PP) 金童顆粒組運動性抽動、發聲性抽動、YGTSS積分治療前后自身比較，z分別=20.679、13.27、19.745，P<0.001，治療后較療前抽動癥狀明顯改善。上述三項指標療前、療后和治療前后差值的組間比較，只運動性抽動積分、YGTSS積分，組間差異有顯著性意義，試驗組積分小于對照組外，其余差異均無顯著性意義，見表1。

2.3.4 中醫證候單項評分 各中醫證候單項評分歷時變化的組間比較結果顯示，兩組差異均無顯著性統計學意義；自身前后比較，兩組療后2周、4周、6周的改善值差異均有顯著性意義，PP分析、ITT分析的結論一致。

2.3.5 試驗影響因素 兩組合并用藥、用藥依從性比較，差異均無顯著性意義。PP分析、ITT分析的結論一致。

2.4 安全性分析

本次試驗共發生13例不良事件，其中試驗組8例，包括上感4例，肺炎2例，頭暈2例；對照組5例，包括上感2例，頭暈2例，肺炎1例，經研究者判斷，兩組各有2例頭暈可能與試驗用藥有關，另外9例均與試驗用藥無關，兩組比較差異無顯著性統計學意義，上述不良反應均屬輕度,未見嚴重不良事件發生。兩組實驗室檢查均無與試驗用藥有關的異轉或異常加重。兩組生命體征變化差異均無顯著性意義。

3 討論

小兒抽動障礙近年來發病率呈逐漸上升的趨勢，患兒的生活和學習受到了嚴重的影響，造成了患兒及家屬的極大痛苦。小兒抽動障礙屬于中醫學“內風證”范疇，《內經》云：“諸風掉眩皆屬于肝”，肝腎同源，肝藏血主筋，腎為先天之本，藏精，內藏元陰元陽，精血互生，抽動的發生可屬于筋失濡養之證，其根本是肝腎虧虛，水不涵木，以本虛標實為其基本病機。

表1 兩組運動性抽動、發聲性抽動、YGTSS積分變化情況比較(PP)

金童顆粒是治療小兒抽動障礙的臨床經驗方，由北京首兒金童醫藥科技開發有限公司研制，其處方組成為天麻、熟地黃、鉤藤、龍膽、龍骨、青礞石、法半夏等，具有滋陰補腎、平肝熄風、化痰寧神之功能。主治小兒抽動障礙，證屬腎陰虧損、肝風內動型，癥見頭、頸、五官及軀干部肌肉時有不自主抽動，或喉中發出異常聲音，神思渙散，注意力欠集中，小動作多，性情急躁等，舌紅苔少，脈弦細。

方中熟地滋補肝腎之陰以治本，鉤藤、天麻平肝熄風，龍膽清肝以治標。由于腎生髓，腦為髓海，腦腎相通，腎陰不足，肝風上越，擾動腦神，因此，患兒常出現神不守舍，注意力不能集中，故用龍骨重鎮安神。中醫理論認為“怪病多痰”，青礞石、法半夏可清化痰濁。諸藥合用可起到滋補肝腎，鎮肝熄風，化痰寧神之功。

本項研究表明，金童顆粒治療小兒抽動障礙腎陰虧損、肝風內動證有效，其療效不劣于陽性對照藥泰必利片，對于運動性抽動，其療效好于泰必利片，且安全性較好。充分證實了該藥滋陰補腎、平肝熄風、化痰寧神之功效，適用于治療小兒抽動障礙。

[1]APA. DSM-Ⅳ[M].Wsahington.DC: APA Press,1994.

[2]Leck man JF.Riddle MA.et al. The Yale Global Tic Severity Scale: Initial Testing of a clinician-Rated Scate of Tic Severity[J].Jam Acad Child Adolesc Psychiatry,1989,28:566-573.

[3]汪受傳.中醫兒科學[M].北京：中國中醫藥出版社，2002：137-139.