非小細胞肺癌的放療研究進展

張建東

(山東大學附屬千佛山醫院,濟南 250014)

1 早期非小細胞肺癌(NSCLC)放療

1.1 常規單純放療 早期 NSCLC是指Ⅰ ～Ⅱ期(T1～3N0、T1～2N1)患者,雖然對早期患者首選手術切除治療的 5 a生存率為 40%～60%,但對高齡、合并內科疾病不能耐受手術及拒絕手術治療的患者,放療是其最佳治療手段。早期NSCLC放療療效明顯高于常規放療,有的療效與手術相當。楊煥軍等報道 73例Ⅰ、Ⅱ期老年 NSCLC患者,放療組46例,總劑量 60～70 Gy/30～38次；手術組 27例均采用肺葉切除 +區域淋巴結清掃；結果放療組與手術組的 5 a生存率分別為 52%、53%,胸腔局部腫瘤控制率分別為 30%、34%,遠處轉移率分別為 69%、50%。于金明等將 60例早期NSCLC患者隨機分為兩組,大分割加速放療組劑量為 4 Gy/次、5次/周,總劑量 48 Gy/2～3周；常規放療組為 2 Gy/次,5次 /周,總劑量 66Gy/6～ 7周。結果前者 1、2、3 a總生存率和無病生存率分別為 80%和 65%、60%和 50%、43%和33%,后者分別為 60%和 45%、33%和 23%、23%和 10%；大分割加速放療組遠處轉移率分別為 13%、37%,局部復發率分別為 23%、50%,放射性肺炎、食管炎及骨髓抑制發生率相當；常規放療組分別為 50%、53%,52%、40%,50%、47%。該作者認為,大分割加速放療治療早期NSCLC的效果優于常規分割放療,其毒副反應可以耐受；老年 NSCLC采用手術和放療患者的療效無統計學差異,說明放療是除手術外可選擇的重要治療方法之一,對有手術禁忌或拒絕手術的老年患者應首選放療。Cheung等對高齡、有手術禁忌的早期 NSCLC患者采用加速大分割放療 48Gy,12Gy/(d?次),其 1、2 a總生存率分別為 80.1%、46.0%,中位生存期(MS)22.6個月,1、2 a的癌相關生存率分別為 89.8%、54.1%；發生急性放射反應30.3%,遠期肺纖維化 24.2%,證明大分割加速放療可提高NSCLC患者的療效。

1.2 立體定向體部放療(SBRT)和非常規放療 SBRT的主要優勢是采用高分次劑量、短療程分割模式,通過射線束的錐面旋轉聚焦,形成一個圍繞焦點的高峰劑量區,其有利于提高靶區放療劑量,保護周圍正常組織,具有明顯的放射生物學優勢。SBRT是為不能手術患者提供的另一種治療選擇。Grills等對行肺癌楔形切除與SBRT患者的療效進行比較,隨訪30個月發現,除 SBRT局部復發率低于楔形切除外(P＜0.05),二者區域復發、遠處轉移、總生存率等均無統計學差異。目前,對 SBRT的劑量分割尚無明確標準。Timmerman等統計顯示,美國應用較多的劑量分割為 20～22 Gy×3Gy；Onishi等研究表明,日本普遍采用 12 Gy/4 f、10 Gy/5 f。 CALGB39904試驗前瞻性研究了T1N0或 T2N0NSCLC患者的三維適形放療大分割劑量試驗,證實三維適形放療大分割劑量為3.5 Gy/20f、共 70Gy,有效率 77%,患者總生存期和無進展生存期分別為 38.5、28.6個月。

1.3 質子與碳離子放療 重離子束治療癌癥有以下優勢:①深度劑量分布好。重離子貫穿靶物質時在其通道上損失的能量小,可形成一個相對低劑量坪區,在接近其射程末端時可形成一個高劑量能量損失峰(Bragg峰),按照腫瘤厚度展寬 Bragg峰,可實現對腫瘤靶區均勻照射。②能量沉積范圍較精確,劑量邊緣清晰,有利于精確治療。③傳能線密度高,可提高腫瘤乏氧細胞的放射敏感性。Shioyama等用質子治療 51例 NSCLC患者,其 5 a生存率為Ⅰ A期 70%,ⅠB期16%。美國LomaLinda醫學院用質子放療系統治療不能手術的Ⅰ、Ⅱ期 NSCLC患者 140例,其 3a局控率 86%,5 a生存率 34%,已接近手術治療的療效。Koto等用碳離子射線治療 81例Ⅰ期 NSCLC患者,總劑量 59.4～95.4 Gy,48～80 Gy/次為生物等效應劑量,局部腫瘤控制率達76.8%。

2 晚期NSCLC的局部放療

2.1 潛在可手術切除NSCLC的同步放化療 Ⅲ期NSCLC包括潛在可切除的 T3N1病變及不可切除的 T4N3病變,故對Ⅲ期NSCLC應采用手術、放療和化療聯合治療。多數研究表明,Ⅲ期NSCLC患者于術前放療可提高手術切除率和局部控制率,病理完全緩解率達 15%～45%；但其可增加手術并發癥發生率,總生存率無明顯提高。研究顯示,Ⅲ期NSCLC患者術前用以順鉑(DDP)為主的聯合化療方案耐受性好,可降低局部腫瘤負荷,清除遠處微小轉移灶,且耐受性較術后化療好。美國西南腫瘤協作組進行的一項Ⅱ期臨床研究顯示,75例 NSCLC患者先以 DDP+足葉乙甙(VP-16)聯合放療(45 Gy/25 f),再行手術切除,中位隨訪時間 2.4 a,其有效率 59%、穩定率 29%,ⅢA、ⅢB期切除率分別為 85%、80%,手術病理顯示約 66%的患者無腫瘤或僅有微小腫瘤殘存,3 a總生存率分別為 27%、24%。表明誘導化療可增加療效而未明顯增加治療相關毒性和病死率。德國學者報道的術前較高劑量同步化放療研究顯示,ⅢA、ⅢB期 NSCLC患者分別采用加速超分割(45 Gy/30 f,3周)聯合VP-16+DDP方案和加速超分割聯合卡鉑 +長春地辛方案治療,其 3 a總生存率分別為 25%、17%,急性毒性反應均可接受。表明術前同步化放療的可行性和療效均較好,毒性反應可接受。

2.2 不可手術切除 NSCLC的同步放化療和誘導后同步放化療 研究顯示,早期同步化放療可行性好,并可提高療效。1992年 Schaake-koning等比較了低劑量 DDP聯合分段放療和單純放療的療效,3 a總生存率分別為 26%、13%,野內失敗率分別為 70%、81%。Jeremic等比較了卡鉑聯合VP-16方案 +超分割放療和單純超分割放療的療效,兩組 MS分別為 22、14個月,4 a總生存率 23%、9%,無局部復發率分別為 42%、19%,表明同步放化療的療效優于單純放療。上述研究對象均為Ⅲ期NSCLC患者。

為提高腫瘤局部控制率和遠處轉移率,最新研究主要集中在標準劑量化療(包括新一代化療藥物)方案和全劑量連續放療。美國中北部腫瘤治療組研究表明,采用DDP+VP-16聯合胸部加速超分割放療,患者 MS為 18個月。CALGB39801臨床試驗比較了同步放化療和誘導化療后同步放化療的療效,結果兩組 MS分別為 11.4、14.0個月,1 a總生存率分別為 48%、54%。盡管臨床試驗結果表明誘導后同步放化療的療效令人鼓舞,但其作為不可切除的Ⅲ期NSCLC標準治療模式,還需大量臨床試驗結果證實。

同步化放療后給予標準劑量的化療稱為鞏固化療,其目的是增加微小轉移灶的控制率。SWOG的Ⅱ期臨床試驗表明,EP方案聯合同步放化療后以多西紫杉醇鞏固治療,患者 MS為 22個月,2 a總生存率 50%。Carter等觀察了誘導化療后同步放化療加鞏固化療與不加鞏固化療的療效,結果加鞏固化療者的MS僅 16.1個月,3 a總生存率和無進展生存率分別為 23%、7%；而不加鞏固化療者分別為26.7個月、34%、19%。因此,目前尚無明確證據支持Ⅲ期NSCLC同步放化療后需行鞏固化療。

2.3 NSCLC的術后放療 NSCLC患者行單純手術后,即使在輔助化療下,其局部復發率仍達 20%～40%。而手術完全切除后行放療可降低局部復發率,提高患者生存率。1998年 MRC薈萃分析了 9組 NSCLC術后放療患者的療效,結果表明術后放療患者的生存率不但未提高反而降低；2 a生存率術后放療組和單純手術組分別為 48%、55%,無復發生存率分別為 46%、50%。分層分析顯示,術后放療的生存率與術后分期明顯相關,認為對根治術后Ⅰ、Ⅱ期患者不主張行常規術后放療,對Ⅲ期(N2)患者需行進一步研究。但多數放療醫師對Meta分析結果提出批評,認為該研究存在多處缺陷,包括當時的分期技術落后,N0患者比例(＞30%)較大,N2患者比例較少；放療設備落后,9組研究中有 7組采用60Co放療；照射時接受照射的肺體積大；放療總劑量和分割劑量不合理等。造成 Meta分析結果不一致的原因可能是局部控制的生存受益被放療并發癥所抵消。術后放療結果分析的臨床研究采用的照射野為 72～150 cm2,放療劑量不一；多數研究采用較高的照射劑量,部分為 30～50 Gy,分次劑量 1.8～3.0 Gy/次。有作者認為,PORT分析的研究中缺乏同質性,對缺乏同質性的資料進行 Meta分析,其結果的可信性值得懷疑。

ANITA采用隨機對照研究,評價術后長春瑞濱聯合DDP方案輔助化療和放療的療效,結果放療組生存率低,pN1術后放療組與觀察組比較,生存率提高(MS 50.2 vs 25.9個月),對p N1輔助化療患者術后放療所帶來的生存易被術后放療的毒副反應所抵消,兩組患者的 MS及 5 a生存率分別為 94個月、56%,47個月、40%。然而,p N2患者術后放療能明顯提高生存率,PORT+化療與化療比較,患者 MS分別為 47.4、23.8個月,5 a生存率分別為 47.4%、34.0%；PORT與觀察組比較,其 MS分別為 22.7、12.7個月,5 a生存率分別為 21.3%、16.6%。該研究還顯示,對不適于術后輔助化療的 N1、N2患者術后放療,可能使其獲益。

SEER、ANITA研究顯示,對經手術完全切除(規范的縱隔淋巴結清掃術)的 pN0、N1患者不推薦術后放療；而對p N2患者術后放療則能提高其生存率。目前,對 NSCLC術后放療的共識是:NSCLC完全切除術后不需常規輔助放療；對縱隔淋巴結清掃不符合標準、淋巴結包膜外侵犯、多站 N2轉移或腫瘤距支氣管切緣 ＜2 cm、切緣陽性、肉眼殘存的患者,應行術后放療。

3 NSCLC腦轉移的放療

NSCLC腦轉移是常見的顱內轉移性腫瘤,進展期發生腦轉移的概率高,約 40%首診肺癌患者伴有顱內轉移,其預后差,未經治療者 MS僅 4周,即使采用激素及全腦放療(WBRT),仍無法達到良好的局控效果。根據患者一般情況、腦轉移灶多少、原發灶控制與否,其治療選擇有激素治療、手術切除、放療。NSCLC腦轉移的放療包括 WBRT、立體定向放療(SRS)、放療 +手術的綜合治療(如 S+WBRT、SRS+WBRT)或較好的支持治療等。肺癌腦轉移的標準治療方案是 WBRT,但其療效較差,MS僅 3～6個月。單發腦轉移患者手術切除后是否需行 WBRT,目前的研究結果不一致,總的傾向顯示增加手術治療未能提高其生存率。

SRS可使小的腦轉移灶得到很好的劑量分布和控制率,與手術比較具有損傷小、住院時間短(可門診治療)、治療費用小的特點。雖然目前尚無SRS與手術治療的隨機比較研究,但SRS治療腦轉移瘤的作用已得到臨床肯定,其療效與手術治療相似；一般對鄰近或位于功能區的腦轉移瘤行手術切除受限,但對轉移瘤引起的阻塞性腦積水、腦水腫的治療價值比較大。SRS受轉移瘤大小的限制,最大徑應小于4.0 cm。

因 NSCLC多發腦轉移患者預后較差,故對一般狀況差、年齡 ＞60歲、MS約為 4周的患者行 WBRT,療效不佳。Rodrigus等報道 250例肺癌腦轉移患者,總 MS為 3.1個月；其中 32例單發腦轉移行手術切除者的 1 a生存率為 58%,89例單發腦轉移未行手術者為14%,兩者比較有統計學差異。