非小細胞肺癌的病理分期與治療策略

朱昆莉,王仁本

(山東省腫瘤防治研究院,濟南 250117)

研究顯示,非小細胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的 80%,早期(Ⅰ、Ⅱ期)患者僅占 16%,經及時治療后其 5 a生存率達 49.5%。實際上,NSCLC是一組異質性明顯的疾病,其病理分期決定患者的預后和治療策略。

1 NSCLC的病理分期及縱隔淋巴結檢查方法

臨床上,對NSCLC患者可通過詢問病史、體格檢查、影像學檢查等進行臨床分期,必要時需行有創病理學檢查。NSCLC的病理分期包括腫瘤侵犯范圍、手術切緣狀態、腫瘤細胞分子生物學異常,其可判斷表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑的敏感性,以及患者的預后。研究發現,目前國內術前臨床TNM分期和術后病理TNM分期的一致性僅45%,其主要影響因素是對縱隔淋巴結狀態的判斷。CT判斷縱隔淋巴結轉移有很大的局限性,正電子發射計算機體層顯像(PET)可更準確地診斷淋巴結轉移,但其存在假陽性(如淋巴結炎癥)和假陰性(如標準攝取值不升高)。縱隔鏡是診斷淋巴結轉移的金標準,據 Detterbeck等對 6 505例 NSCLC患者的縱隔淋巴結檢查顯示,縱隔鏡診斷淋巴結轉移的敏感性為78%,特異性為 100%,假陽性為 0,假陰性為 11%。其他有創檢查包括經胸針吸活檢、經氣管支氣管針吸活檢、支氣管超聲內鏡引導下穿刺活檢、食管超聲內鏡引導下穿刺活檢、胸腔鏡活檢術。

CT檢查根據縱隔淋巴結的直徑、大小判斷腫瘤有否轉移,可漏診直徑無增大的轉移淋巴結。Arita等報道 90例NSCLC患者,對其行CT檢查顯示大小正常而判定為陰性的縱隔淋巴結進行了分析,結果證實CT掃描診斷淋巴結轉移的假陰性率達 16%,而這些經CT確診為陰性的縱隔淋巴結經組織學檢查確診為 N2或 N3。臨床試驗證實,CT診斷縱隔淋巴結轉移的敏感性為 40%～65%,特異性為 45%～90%。PET-CT不僅反映解剖學異常,還反映組織代謝情況,與 CT比較有更高的敏感性。Chin等應用PET-CT診斷縱隔淋巴結轉移的敏感性和特異性分別為 78%、81%,陰性預測值為 89%。多數研究認為,根據 PET-CT可對 NSCLC進行更準確分期,其既有利于判斷淋巴結轉移和遠處轉移,避免不必要的手術,又可評估療效；但對 PET-CT顯示的陽性病灶,建議仍應結合病理學和其他影像學檢查(如 MRI)進一步確定。MRI可診斷無癥狀腦、骨轉移,對Ⅱ期以上 NSCLC患者常規行MRI,有助于排除腦轉移。

2 各期NSCLC的治療策略

2.1 Ⅰ、Ⅱ期 NSCLC(除外 T3N0) 手術是此期 NSCLC的首選,可根據術后病理及切緣狀態選擇術后治療。有伴發病及不耐受手術的NSCLC患者,建議給予根治量放療。手術切緣狀態分級:R0示切緣陰性,無殘留；R1示有顯微鏡下殘留；R2示有肉眼殘留。對 T1N0切緣陰性者建議觀察,有分化差、血管浸潤、楔形切除、切緣可疑殘留等高危因素者建議行全身化療；切緣陽性者建議行二次手術(Ⅰ期)或單純根治量放療(ⅡB期)。對 T2N0切緣陰性者可行觀察或輔助化療(ⅡB期)；切緣陽性者建議行二次手術加輔助化療或放化療；對 T1～2N1R0者建議化療,R1、R2者建議行二次手術加輔助化療或同步放化療加化療。

2.2 Ⅲ、ⅡB期 NSCLC(T3N0) 依據完善的各項檢查,先對NSCLC進行治療前評估,然后給予個體化的綜合治療是此期的治療宗旨。

2.2.1 T3～4N0～1根據腫塊位置選擇治療方法。對肺上溝腫瘤,建議在新輔助同步放化療后行手術治療加輔助化療。對手術切緣陰性者行序貫化療、放療,陽性者行同步放化療加或不加化療。姑息性切除術后應先行同步放化療,再行二次手術評價。對不可切除者在行同步放化療時應給予根治劑量。新輔助同步放化療可有效提高肺上溝腫瘤的 2 a生存率(達 50%～70%)。手術仍是腫瘤侵及胸壁、主支氣管、縱隔者的主要治療方法,對切緣陰性者可加單純化療,陽性者則需同步放化療加化療或二次手術加化療。

2.2.2 T1～3N2對有同側縱隔和(或)隆突下淋巴結轉移者,建議行 PET-CT和腦 MRI檢查,排除遠處轉移；無遠處轉移者建議行根治量同步放化療。對T1～2N2者可行誘導化療加手術,術后對累及野進行放療。

2.2.3 ⅢB期 此期存在異質性,對 T4N0～1有衛星灶者可行根治性手術加輔助化療；非衛星灶有手術指征者可行手術加輔助化療或誘導化療加手術或同步放化療加手術。不可切除而無胸膜播散者建議行同步放化療加鞏固化療。對T1～3N3者在排除遠處轉移后可行同步放化療加鞏固化療。對T4N2～3者應行同步放化療加免疫支持治療。對侵犯胸膜或心包膜者按照Ⅳ期治療。

因Ⅲ期NSCLC局部復發和遠處轉移的概率較大,化療可清除機體微轉移灶,降低治療失敗率。因此,必須給予規范的全身化療。常用的化療方案有長春瑞濱(NVB)+順鉑(DDP)、足葉乙甙 +DDP、吉西他濱 +DDP和多西他賽(DTX)+DDP。SWOG報道的一項隨機臨床試驗證實,新輔助化療可有效提高無疾病進展患者的生存率和總生存率。

2.3 Ⅳ期 NSCLC常見轉移部位為腦、腎上腺和肺。孤立的腦轉移灶可能從手術中獲益,全腦放療加(或不加)立體放療是常用的治療方法,對此類患者建議同時根據其局部病灶分期進行治療。診斷腎上腺轉移必須排除良性腺瘤,一旦明確轉移,建議行全身系統治療。對患側肺或同側不同肺葉內的結節灶建議按兩個原發病灶治療。

2.4 局部復發和遠處轉移 對局部復發NSCLC患者,建議積極行局部治療,包括外照射放療、二次手術；氣管內阻塞者可行氣管內放療、放置支架、激光治療；縱隔淋巴結復發者可行同步放化療。對多發腦或骨轉移患者,放療可有效緩解其癥狀；局部癥狀控制后,再根據美國東部腫瘤協作組制定的活動狀態評分選擇治療方法。0～1分者可選擇化療或貝伐單抗聯合化療、或培美曲塞(PEM)+DDP、或西妥昔單抗聯合 NVB+DDP；2分者可選擇西妥昔單抗聯合 NVB+DDP或化療,有效者建議治療 4～6個周期；3～4分者可選擇最佳支持治療。貝伐單抗的應用指征為:PS評分 0～1分,無咯血病史,無未治療的中樞神經系統轉移的非鱗型 NSCLC；不建議單用貝伐單抗,有血小板減少出血危險者慎用。西妥昔單抗的應用指征為:18歲以上,PS評分 0～2分,無腦轉移,未應用化療和靶向治療的ⅢB期(胸膜播散)/Ⅳ期,免疫組化證實表皮生長因子受體陽性的NSCLC。

對治療失敗的進展期 NSCLC、PS評分 0～2分者,建議行二線治療；3～4分者建議僅行最佳支持治療。推薦二線治療的藥物 DTX、PEM和厄羅替尼。據 NCICCTG報道,將731例一線或二線治療失敗的ⅢB期 ～Ⅳ期NSCLC患者隨機按 2∶1的比例分為厄羅替尼組和對照組,兩組有效率分別為 8.9%、1.0%,總生存率分別為 6.7、4.7個月,無進展生存期分別為 2.2、1.8個月；結果證實厄羅替尼可延長化療失敗進展期 NSCLC患者的生存期。