培美曲塞聯合順鉑一線治療晚期肺腺癌的臨床觀察

應學明,熊建萍,陳 俊

(南昌大學第一附屬醫院,南昌 330006)

研究表明,臨床上 80%以上的肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC),其中約 1/2為肺腺癌,患者就診時多為晚期(ⅢB～Ⅳ期),只能接受化療或姑息治療。大量臨床研究證實,以鉑類為基礎的聯合化療可顯著延長晚期 NSCLC患者的生存期,改善其生活質量[1]。為探討抗代謝類抗癌藥培美曲塞(PEM)聯合順鉑(DDP)一線治療晚期肺腺癌的臨床療效,我們進行了相關研究?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇 2007年 9月 ～2009年7月我院收治的肺腺癌患者 55例,男 22例、女 33例,年齡43～75歲、中位年齡 63歲。患者 KPS評分≥70分,均經病理學或細胞學證實為晚期肺腺癌,其中ⅢB期 18例,Ⅳ期 37例；預期生存期≥3個月。治療前血常規、心電圖大致正常。將患者隨機分為治療組 26例,對照組 29例,兩組臨床資料有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案 治療組將 PEM 500 mg/m2加入生理鹽水 100 ml中靜滴 10～30 min,第 1天；DDP 75 mg/m2分第 1～3天給藥,每 21 d重復。對照組將多西他賽(DOC)75 mg/m2加入 5%葡萄糖液 250 ml中靜滴 1 h,第 1天；DDP用藥劑量及時間同治療組。

1.2.2 預處理及對癥治療 治療組在治療前 1 d、當天和治療后 1 d口服地塞米松 3.75 mg,以減少皮疹發生；治療前 1周開始口服葉酸 350～1 000μg/d,服至末次化療結束后 21 d；首次治療開始前 1周肌注維生素 B121 000μg,治療期間每 3個周期重復1次。對照組在治療前 1 d開始口服地塞米松 7.5 mg,每 12 h 1次,連服 3 d,預防水鈉潴留綜合征發生；治療當天在靜滴 DOC前 30 min先靜注地塞米松 10 mg,靜滴甲氰咪胍 400 mg,肌注異丙嗪 12.5 mg,預防過敏反應發生。兩組化療前常規給予 5-TH3受體拮抗劑預防嘔吐反應,并行常規補液。

1.2.3 劑量調整 每周期化療前,均按照美國國立癌癥研究所常規毒性判定標準(2.0版)評價藥物毒性(分 0～Ⅳ級),每周復查血常規及肝、腎功能,記錄患者的一般狀況和主觀癥狀；當 WBC＜3.0×109/L時行粒細胞集落刺激因子治療,出現Ⅲ度以上骨髓抑制或肝、腎功能受損時,下周期 PEM或DOC用量減少 25%；如中性粒細胞 ＜1.5×109/L或 PLT＜75×109/L時,推遲化療時間(不超過 2周)；出現Ⅳ級粒細胞減少時,下周期 PEM或 DOC劑量減少 25%；若出現兩次Ⅳ級粒細胞減少則終止治療。

1.3 觀察指標 兩組至少完成 2個周期化療,每 2個周期評價療效。參考實體瘤的療效評價標準評價療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解 (PR)、穩定(SD)及進展(PD),CR+PR計算總有效率(RR)。無進展生存(PFS)為一線化療開始至疾病進展時間。總生存時間為一線化療開始至死亡或末次隨訪時間。

1.4 統計學方法 采用 SPSS16.0統計軟件,用 χ2檢驗比較兩組近期療效及毒性反應,Kaplan-Meier法計算中位無進展時間(mPFS)、中位生存時間(MST)。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪情況 治療組隨訪 15個月,對照組 14.5個月,均無失訪者。兩組至少完成 2周期化療,因出現Ⅲ級以上骨髓抑制或Ⅳ級粒細胞下降而減少化療藥物劑量者治療組和對照組分別有 3、8例,推遲 1周以上時間化療者分別有 1、5例,無因藥物毒性反應終止治療者。治療組平均化療 5.3(2～8)個周期,對照組 4.7(2～7)個周期。

2.2 近期療效 治療組 CR 3例,PR 11例,SD 7例 ,PD 5例 ,RR 53.8%；對照組分別為 2、10、10、7例,RR 41.4%。兩組 RR比較無統計學差異(χ2=0.860,P＞0.05)。

2.3 遠期療效 治療組 MST 12.8個月,對照組10.4個月,兩組比較有統計學差異(χ2=4.643,P＜0.05)；mPFS分別為 5.5、4.8個月,兩組比較無統計學差異(χ2=2.454,P＞0.05)。

2.4 毒性反應 兩組血液學毒性主要表現為WBC、中性粒細胞、PLT減少及貧血,血液學毒性總發生率及Ⅲ ～Ⅳ級發生率治療組分別為 30.8%、7.7%,對照組分別為 75.9%、34.5%；兩組比較均有統計學差異(P均 ＜0.05)。非血液學毒性主要表現為胃腸道反應和疲乏,無明顯腎毒性和心臟毒性,兩組比較均無統計學差異 (P均 ＞0.05)。

3 討論

肺癌是嚴重威脅人類健康與生命的惡性腫瘤,因大部分 NSCLC患者就診時已為局部晚期或晚期,40%～50%出現遠處轉移,故多失去手術機會[2]。晚期 NSCLC的治療是以化療為主的綜合治療,其目的是減輕癥狀、延長患者生存期。Schiller等[3]研究表明,以鉑類為基礎聯合第 3代抗癌新藥治療NSCLC,近期療效明顯提高,但患者的長期生存仍無明顯改善。因此,尋找更有效或毒性反應較小的治療方法具有重要意義。

DOC是治療 NSCLC的有效藥物之一,對晚期NSCLC一線和二線化療均有效。國際上多個Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗證實,DOC治療 NSCLC的療效為32%～39%,Ⅲ ～Ⅳ級中性粒細胞減少發生率為75.0%～85.5%。DOC與鉑類聯用有協同和疊加作用,已作為行為狀態評分較好患者的標準一線治療方案。

PEM為抗代謝類抗癌藥,對惡性胸膜間皮瘤一線治療和 NSCLC二線治療的療效較好,且不良反應發生率低。Giorgiol等[4]報道的Ⅲ期臨床研究顯示,PEM聯合 DDP一線治療 NSCLC,取得與吉西他濱聯合 DDP同樣的療效,兩組 RR、總生存期、PFS、1 a及 2 a生存率均無統計學差異,但Ⅲ ～Ⅳ級藥物相關性血液學毒性前者明顯低于后者(尤其是Ⅲ ～Ⅳ級發熱性粒細胞減少癥和脫發等毒性反應),該研究首次報道了不同組織類型 NSCLC對不同化療方案的反應,PEM聯合 DDP較吉西他濱聯合 DDP治療肺腺癌的療效好,生存時間延長(12.6個月 vs 10.9個月),試驗組中大細胞癌的生存期亦顯著好于對照組(10.4個月 vs 6.7個月)。PEM治療NSCLC的作用機制為阻斷嘌呤和嘧啶合成所需的胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲?；D移酶,使細胞分裂停止于 S期,從而抑制腫瘤細胞生長；因其作用于與葉酸合成有關的多種酶,故被稱為多靶點抗葉酸制劑[5]。挪威肺癌協作組[6]采用 PEM聯合卡鉑與吉西他濱聯合卡鉑一線治療晚期 NSCLC患者,該研究以生活質量為主要研究終點,總生存期和毒性為次要研究終點；結果兩組生活質量和生存期均無統計學差異,但Ⅲ ～Ⅳ級血液學毒性發生率以吉西他濱聯合卡鉑者明顯增加,說明兩種化療方案治療 NSCLC的療效相當,但前者不良反應較輕,特別是在血液學毒性方面。本研究結果顯示,PEM聯合 DDP與 DOC聯合 DDP的近期RR和 PFS相似,但前者生存時間較后者延長,且血液學毒性總發生率及Ⅲ～Ⅳ級發生率低于后者,與Giorgiol等[4]報道結果相似,說明 PEM聯合 DDP一線治療晚期肺腺癌具有更好的生存優勢,且不良反應較輕,患者耐受性較好。

總之,本研究認為 PEM聯合 DDP一線治療晚期肺腺癌療效確切,不良反應輕微,是作為肺腺癌和一般情況較差 NSCLC患者一線治療的優選方案。

[1]Bunn PA.Chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer:who,what,when,why[J].J Clin Oncol,2002,20(18):23-33.

[2]陳東福.腫瘤放射治療學[M].3版.北京:中國協和醫科大學出版社,2002:623-649.

[3]Schiller JH,Harrington D,Belani CP,et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[J].N Engl Med,2002,346(2):92-98.

[4]Giorgiol V,Purvish P,Joachim VP,et al.PhaseⅢstudy comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-na?ve patients with advanced-stage non small-cell lung cancer[J].Journal of Clinical Ncology,2008,26(21):3543-3551.

[5]Adjei AA.Pemetrexed(ALIMTA):a novel multitargeted antineoplastic agent[J].Clin Cancer Res,2004,10(2):4276-4280.

[6]Bjrn H,Grnberg RM,Bremnes YF,et al.PhaseⅢstudy by the norwegian lung cancer study group:pemetrexed plus carboplatin compared with gemcitabine pluscarboplatin as first-linechemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer[J].JClin Oncol,2009,27(19):3217-3224.